Symptome einer Überdosierung

Die Symptome der Fluvoxamin-Intoxikation sind vergleichbar mit denjenigen anderer Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Thomas 2012a). Todesfälle kommen bei einer Einzeltherapie nur äusserst selten vor (Sandoz Canada Inc. 2018b). Der Schweregrad der Symptome ist dosisabhängig; oft treten die Symptome innerhalb einer Stunde nach der Einnahme auf (Nelson 2007a). Zu den häufigen Symptomen gehören Zittern, Lethargie, Koma, epileptische Anfälle, Schläfrigkeit, Durchfall sowie Hypotonie und Herzrhythmusstörungen (Plumb 2018a; Sandoz Canada Inc. 2018b). Beim Hund waren die häufigsten Symptome gastrointestinaler und zentralnervöser Art (Thomas 2012a). Des Weiteren wurde bei Hunden oft eine Ataxie, Seitwärtsbewegung des Kopfes und Mydriasis beobachtet (Sandoz Canada Inc. 2018b).

Akute Toxizität

In supratherapeutischen Dosierungen (10- bis 100-fach überdosiert) wirkt Fluvoxamin bei Hunden negativ chronotrop, inotrop und hypotensiv (Yamazaki-Hashimoto 2015a); dies kann sich in Herzrhythmusstörungen äussern (Plumb 2018a; Sandoz Canada Inc. 2018b). 

Maus

• LD₅₀ (männlich) p.o.: 1100 mg/kg (Sandoz Canada Inc. 2018b)
• LD₅₀ (weiblich) p.o.: 1330 mg/kg (Sandoz Canada Inc. 2018b)
• LD₅₀ i.v.: 61 mg/kg (Sandoz Canada Inc. 2018b)

Ratte

• LD₅₀ (männlich) p.o.: 2000 mg/kg (Sandoz Canada Inc. 2018b)
• LD₅₀ (weiblich) p.o.: 1470 mg/kg (Sandoz Canada Inc. 2018b)
• LD₅₀ (männlich) i.v.: 43,0 mg/kg (Sandoz Canada Inc. 2018b)
• LD₅₀ (weiblich) i.v.: 68,1 mg/kg (Sandoz Canada Inc. 2018b)

Hund

• LD₅₀ p.o.: > 464 mg/kg (Sandoz Canada Inc. 2018b)

Chronische Toxizität

Hund

In einer 7-monatigen Studie mit Beagles wurden bei einer Dosierung von 45 mg/kg Stirnrunzeln, hustenartige Anfälle und rhythmische Seitwärtsbewegungen des Kopfes beobachtet. Bei einer Dosierung von 60 bzw. 80 mg/kg traten Ataxie, Anorexie, Gewichtsverlust, Krämpfe und vereinzelte Todesfälle auf. Das Auftreten einer Mydriasis wurde bei allen Dosierungen (5 - 80 mg/kg) beobachtet (Sandoz Canada Inc. 2018b).

Ratte

Eine 8-wöchige Gabe von Fluvoxamin in einer tiefen sowie hohen Dosierung (9 bzw. 27 mg/kg) beeinflusste bei Ratten diverse Parameter. Es wurde ein Anstieg des ALT- (Alanin-Aminotransferase), CPK- (Kreatinkinase) und LDH- (Laktat-Dehydrogenase) Spiegels beobachtet. Diese veränderten Werte sind Anzeichen einer Hepatozytenschädigung bzw. einer Muskelschädigung. Als Grundursache wird das Serotoninsyndrom vermutet. Zudem war auch der Serumkreatinin-Spiegel signifikant erhöht, was auf eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion hinweist. Die langfristige Verabreichung der supratherapeutischen Dosis Fluvoxamin (27 mg/kg) führte zu einer reversiblen Leukozytose, Lymphozytose und Monozytose. Weiter konnte bei männlichen Tieren eine Beeinträchtigung der Fertilität und Spermienqualität bei der Dosierung von 9 mg/kg beobachtet werden. Der herunterregulierende Effekt von Fluvoxamin auf den Steroidhormonhaushalt wirkt sich negativ auf die Spermatogenese aus, was in einer schlechteren Spermienqualität resultiert. Dies zeigt sich in einem erhöhten Anteil abnormaler Spermien sowie einer reduzierten Spermienmotilität und -anzahl. Histologisch wurden im Hodengewebe Anzeichen von oxidativem Stress und vermehrten Apoptosen beobachtet (Galal 2016a). Gemäss einer weiteren Reproduktionsstudie hatte die Gabe von 120 bzw. 240 mg/kg Fluvoxamin einen negativen Einfluss auf die Fertilität und Trächtigkeitsrate (Sandoz Canada Inc. 2018b). Bei einer Dosierung von 60 mg/kg vor und während der Paarung sowie während der Trächtigkeit konnte jedoch keine negative Auswirkung auf die Fruchtbarkeit beobachtet werden (Sandoz Canada Inc. 2018b).

Therapie bei Überdosierung

Bei einem stabilen Allgemeinzustand und ungestörtem Bewusstsein ist eine sofortige Dekontamination (Emesis oder Laxantien, mit einer anschliessenden Aktivkohle-Gabe) empfohlen. Die begleitende Therapie beinhaltet je nach Symptomatik eine Infusionstherapie, kreislaufunterstützende Massnahmen, die Gabe von Antikonvulsiva (z.B. Benzodiazepine) und eine Überwachung der Körpertemperatur (Gwaltney-Brant 2000a). Bei Tieren mit schwerwiegender Symptomatik kann der spezifische Serotoninrezeptor-Antagonist Cyproheptadin (1,1 mg/kg p.o. oder rektal alle 4 - 6 h bis zur Symptomfreiheit) als Antidot eingesetzt werden. Der Rezeptorantagonist Chlorpromazin kann auch als Antidot bei anhaltendem Erbrechen und Übelkeit verabreicht werden (Plumb 2018a). Ein allgemeines Therapieprotokoll zum Thema Überdosierungen mit SSRI ist unter Trazodon: Toxikologie verfügbar.

Serotoninsyndrom

Das Serotoninsyndrom entsteht durch den Exzess an freiem Serotonin im zentralen Nervensystem und ist potenziell tödlich. Es ist vorwiegend auf eine Überdosierung oder auf die Wechselwirkung zwischen mehreren Medikamenten mit serotonerger Wirkung zurückzuführen. Beispiele für solche Wirkstoffe, welche in der Veterinärmedizin eingesetzt werden, sind Methadon, Tramadol, Metoclopramid und Fentanyl (Mohammad-Zadeh 2008a) sowie Mirtazapin, Buspiron und Amitraz (Thomas 2012a). Nur selten ist eineüberschüssige Serotoninproduktion aufgrund eines Karzinoidtumoren die Ursache (Mohammad-Zadeh 2008a). Das Auftreten des Serotoninsyndroms ist bei Labortieren, sowie Heimtieren (Gwaltney-Brant 2000a), z.B. Hunden, dokumentiert (Ammer 2016a). Das Serotoninsyndrom setzt sich aus den drei folgenden Komponenten zusammen (Ammer 2016a; Gwaltney-Brant 2000a):

1. Übererregung des zentralen Nervensystems, verändertes Bewusstsein (z.B. Lethargie, Erregung, Desorientierung)
2. Überfunktion des vegetativen Systems (z.B. Hyperthermie, Tachykardie, Hypersalivation, Durchfall, Mydriasis)
3. Neuromuskuläre Erregungen (z.B. Hyperreflexie, Tremor, Ataxie, Krämpfe)

Im Falle eines Serotoninsyndroms sind die Medikamente sofort abzusetzen (Mohammad-Zadeh 2008a). Die Therapie richtet sich nach den oben aufgeführten Punkten, gleich wie bei einer Überdosierung. Bei einer raschen, aggressiven Behandlung besteht eine gute Prognose (Gwaltney-Brant 2000a). Die meisten Patienten erholen sich mit einer unterstützenden Therapie innerhalb von 24 h nach dem Absetzen der Medikamente (Thomas 2012a).