Anwendungssicherheit
Therapeutische Breite
Systemisch verabreicht haben Aminoglykoside eine geringe therapeutische Breite. Bei oraler Applikation weisen sie jedoch eine geringe Toxizität auf, da sie kaum aus dem Darm absorbiert werden (Clark 1977b).Die Katze ist besonders disponiert für eine aminoglykosidinduzierte Nephrotoxizität (Kroker 2010a).
Bei Kleintieren wird eine Toxizität in der Regel nur bei langfristiger parenteraler Überdosierung beobachtet. Die Serumkonzentrationen sollten aber aufgrund der breiten individuellen pharmakokinetischen Unterschiede bei jedem Patienten überwacht werden (Allen 1993a). Bezüglich Ototoxizität wurde bei der Katze ein 5-facher Sicherheitsvorteil von Amikacin gegenüber Gentamicin nachgewiesen (Christensen 1976a).
Akute und chronische Toxizität
LD50
| Hund: | über 250 mg/kg (Allen 2005a) |
| Maus: | Lösungen mit pH 6,6: 340 mg/kg i.v. (Windholz 1983a) |
| Lösungen mit pH 7,4: 560 mg/kg i.v. (Windholz 1983a) |
Niere
Kaninchen
Die Nieren von Kaninchen, welche 10 mg/kg bzw. 40 mg/kg über 10 Tage i.v. erhielten, zeigten keine histologischen Veränderungen (Sairio 1978a).Nach der Verabreichung von 16 mg/kg bzw. 60 mg/kg i.m. alle 8 h über 14 Tage wurden keine tubulären Nekrosen festgestellt. Bei den Kaninchen, welche die höhere Dosierung erhielten, kam es zu einem Todesfall. Bei den überlebenden Kaninchen fanden sich am Tag 14 keine Veränderungen in der mittleren Serumkreatininkonzentration, keine peritubulären Entzündungen und keine interstitielle Fibrose (Brion 1984a).
Ratte
Ratten erhielten Amikacin in den Dosierungen 1,25 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 50 mg/kg oder 250 mg/kg i.m. alle 12 h über 5 Tage. Die Nierenfunktion wurde während 12 Tagen untersucht. Dabei zeigte sich mit allen Dosierungen dasselbe Zeit-Wirkungs-Profil: Progression der Nierenepithelzellausscheidung an den ersten zwei Versuchstagen, danach Einstellung eines Exkretionsniveaus bis zum Ende der Medikation (5. Versuchstag) und, abgesehen von der Höchstdosis, Normalisierung bzw. Normalisierungstendenz in der einwöchigen Rekonvaleszenzperiode. Proteinurie, Glucosurie und makroskopische Veränderungen (Organvergrösserung und hellgelbbraune Verfärbung) wurden nur bei der höchsten Dosierung (250 mg/kg) beobachtet. Am 5. Versuchstag waren nach 50 mg/kg und 250 mg/kg Tubulusnekrosen feststellbar (Zullich 1978a).In einer Studie, bei der 3 - 4 Wochen bzw. 3 Monate alte Ratten Amikacin in einer Dosierung von 60 mg/kg bzw. 180 mg/kg s.c. über 14 Tage erhielten, zeigten die Jungtiere niedrigere Wirkstoffkonzentrationen und weniger histopathologische Veränderungen in den Nieren als die adulten Tiere (Provoost 1985a). In einem anderen Versuch hingegen, bei dem Amikacin in einer Dosierung von 7,5 mg/kg bzw. 75 mg/kg i.m. über 10 Tage an 3 Wochen alte bzw. adulte Ratten verabreicht wurde, war die Nierenfunktion bei 3 Wochen alten Ratten stärker beeinträchtigt als bei den adulten Ratten (Melendez 1996a). 75 mg/kg hatten eine erniedrigte glomeruläre Filtrationsrate, erhöhte Clearance und erhöhte fraktionierte Exkretion von Natrium und Kalium zur Folge. Bei beiden Dosierungen blieben Plasmaelektrolyte und Hämatokrit in der Norm (Melendez 1991a).
Nach Verabreichung von 60 mg/kg 2 × täglich über 14 Tage waren die proximalen Tubuluszellen vakuolär verändert, die Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen im Serum blieben im Normalbereich. Ratten, welche 2 × täglich 180 mg/kg erhielten, entwickelten fokale Tubulusnekrosen, welche sich nach dem 14. Behandlungstag regenerierten (Houghton 1980a).
Maus
Nach einer einzigen Gabe von 1500 mg/kg s.c. um 9 Uhr betrug die Mortalität 10%, nach Gabe derselben Dosis um 21 Uhr lag die Mortalität bei 0%. Von Mäusen, welche 500 mg/kg s.c. einmal täglich über 30 Tage um 9 Uhr erhielten, starben 40%, bei solchen, welche dieselbe Dosis um 21 Uhr erhielten, betrug die Mortalität 0% (Kunstlicht von 07:00 - 19:00) (Hosokawa 1993a).Ohr
Katze
Bei neugeborenen Kätzchen, welche 400 mg/kg/Tag s.c. über 4 Tage erhielten, verursachte Amikacin bilaterale Läsionen der Cochleae, wobei die inneren und äusseren Haarzellen in der basalen Region (v.a. Hochfrequenzregion) beschädigt wurden. Dies hatte Auswirkungen auf die Entwicklung des primären auditorischen Kortex (Harrison 1993a).Ratte
Bei Ratten, welche über 5 Tage täglich 100 mg/kg s.c. erhielten, gab es keinen funktionellen Hinweis auf eine Ototoxizität, bei 300 - 400 mg/kg wurde eine leichte Schädigung der äusseren Haarzellen beobachtet. Eine Dosierung von 700 mg/kg bzw. 800 mg/kg hatte einen extensiven Verlust von äusseren Haarzellen, sowie zytoplasmatische Veränderungen in den inneren Haarzellen zur Folge (Puel J- 1987a).Ratten, welche ab Tag 8 nach der Geburt über 8 Tage täglich 225 mg/kg (Lenoir 1983a) bzw. 500 mg/kg Amikacin s.c. (Lenoir 1997a) erhielten, zeigten starke Symptome einer Ototoxizität. Der maximale ototoxische Effekt trat im Alter von 9 - 16 Tagen auf, da in diesem Zeitraum das Corti'sche Organ noch nicht ganz ausgereift ist und die Haarzellen überempfindlich auf Aminoglykosidantibiotika reagieren. Bei erwachsenen Ratten hatte dieselbe Dosierung keinen Einfluss auf die Haarzellen (Lenoir 1997a).
Kaninchen
Die Verabreichung von 50 mg/kg bzw. 100 mg/kg i.m. über 30 Tage verursachte keine Schädigung der äusseren Haarzellen (Ohtani 1985a).Meerschweinchen
Bei Meerschweinchen, welche über 4 Wochen täglich 50 mg/kg Amikacin s.c. erhielten, wurde kein Verlust des Preyer Pinna Reflexes (Ohrmuschelreflex nach Preyer) festgestellt. Nach der Gabe von 100 mg/kg war der Reflex bei 1 von 10 Meerschweinchen, nach 150 mg/kg bei 5 von 10 Meerschweinchen nicht vorhanden, bei 200 mg/kg konnte der Reflex bei allen 10 Tieren nicht mehr ausgelöst werden. Es kam zu keinen Todesfällen (Brummett 1978a).Die Gabe von 50 mg/kg alle 8 h i.m. über 21 Tage resultierte in einem stärkeren akustischen Defizit als die einmal tägliche Gabe von 150 mg/kg (Pettorossi 1990a; Bamonte 1988a). Sowohl 75 mg/kg alle 8 h als auch 225 mg/kg alle 24 h (15-fache therapeutische Dosis) i.m. über 21 Tage führten zu einer bedeutenden Beeinträchtigung der akustischen und vestibulären Funktion mit Höhepunkt am 28. Tag nach Beginn der Therapie. Die Histologie zeigte bei beiden Dosierungen einen mässigen bis hochgradigen Verlust der Stereozilien in den Cristae ampullares (Pettorossi 1990a).
Nach Verabreichung von 70 mg/kg/Tag bzw. 100 mg/kg/Tag bzw. 300 mg/kg/Tag s.c. in 2 täglichen Gaben über 18 Tage war der Pinna Reflex (Ohrmuschelreflex nach Preyer) während der letzten Behandlungstage nicht mehr auslösbar. Elektronenmikroskopisch wurden eine fortgeschrittene Degeneration des Corti'schen Organs mit Verlust der cochleären Haarzellen, Kollaps des Corti'schen Tunnels und Narbenbildung nachgewiesen. Die Anzahl myelinisierter Nervenfasern zum Corti'schen Organ war deutlich reduziert (Wersall 1980a).
75 mg/kg i.m. alle 12 h über 30 Tage führte zu degenerativen Veränderungen in der Cochlea (Bamonte 1988a).
Chinchilla
Bei neugeborenen Chinchillas, welche 400 mg/kg/Tag s.c. über 4 Tage erhielten, verursachte Amikacin bilaterale Läsionen der Cochleae, wobei die inneren und äusseren Haarzellen in der basalen Region (v.a. Hochfrequenzregion) beschädigt wurden. Dies hatte Auswirkungen auf die Entwicklung des auditorischen Bereichs im Mittelhirn (Harrison 1993a).Vögel
Prachtfinken, welche über 1 Woche alternierend 150 mg/kg/Tag bzw. 300 mg/kg/Tag s.c. erhielten, zeigten einen starken Haarzellverlust. Die Haarzellen regenerierten allerdings innerhalb von 8 - 12 Wochen (Woolley 2001a).Auge
Kaninchen
Die toxische Dosis für die Retina und das Retinapigmentepithel ist bei einer intravitrealen Injektion 1,5 g (Talamo 1985a).Es kann keinerlei Haftung für Ansprüche übernommen werden, die aus dieser Webseite erwachsen könnten.