Allgemein
Beim Menschen wurde gezeigt, dass geringe pharmakokinetische Unterschiede zwischen S(+)-Ketamin, R(-)-Ketamin und dem Razemat bestehen. Diese sind vor allem bei der Biotransformation und der Eliminationsgeschwindigkeit zu finden. Im Folgenden wird hauptsächlich auf die pharmakokinetischen Erfahrungen mit dem Ketamin-Razemat zurückgegriffen.
Nach i.v.-Applikation werden innerhalb weniger Minuten Maximalkonzentrationen in Blut und Gehirn erreicht. Die anästhetische Wirkung dauert nach einmaliger Gabe 5 bis 18 Minuten. Nach intramuskulärer Gabe werden maximale Plasmaspiegel nach 5 bis 30 Minuten gemessen. Es wurden keine kumulativen Effekte nach wiederholten Gaben beschrieben. Ketamin ist gut plazenta- und liquorgängig (Demuth 2005a).
Ketamine weisen eine hohe Lipidlöslichkeit bei gleichzeitig geringer Plasmaproteinbindung auf. Die Verteilung im Organismus lässt sich nach i.v.-Applikation in einem offenen Zweikompartmentmodell beschreiben (Himmelseher 1998a).
Ketamin-Razemat weist eine hohe Elimination mit einer totalen Clearance von ca. 1200 ml/min bei mässig grossen Verteilungsraum (Mensch: 200 l) auf. S(+)-Ketamin besitzt ein grösseres Verteilungsvolumen als das Racemat, verfügt aber über eine raschere Dispositionshalbwertszeit und grössere Clearance bei einer Eliminationskapazität von 2200 ml/min (Himmelseher 1998a).
Maximale Plasmakonzentrationen und Wirkungsdauer
Maximale Plasmakonzentrationen werden unmittelbar nach i.v.-Injektion erreicht und haben bei 2 mg/kg Ketamin-Razemat innerhalb von 1 Minute eine etwa 10 - 15 Minuten andauernde Bewusstlosigkeit (Mensch) zur Folge, während bei Injektion von 1 mg/kg S(+)-Ketamin mit einer etwa ein Drittel kürzeren Dauer der Bewusstlosigkeit zu rechnen ist (Himmelseher 1998a).
Metabolismus und Eliminierung
Die Biotransformation von Ketamin findet in der Leber statt. Der wichtigste Metabolisierungsweg ist die N-Demethylation durch das Cytochrom P450 zu Norketamin, einem aktiven Metaboliten, dessen anästhetische Potenz ca. einem Drittel des Ketamins entspricht (Kharasch 1992a; Reich 1989a). Dieser primäre Metabolit Norketamin kann bereits 2 - 3 Minuten nach intravenöser Applikation von Ketamin im Plasma festgestellt werden (Himmelseher 1998a).
Durch Hydroxylierung an verschiedenen Positionen des Zyklohexanringes entsteht aus Norketamin Hydroxynorketamin. Findet diese Ring-Hydroxylierung vor der N-Demethylation zu Norketamin statt, entsteht Hydroxyketamin (Kharasch 1992a).
Durch Konjugation mit Glukuronsäure entstehen wasserlösliche Substanzen, welche hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden werden. Ca. 90% der verabreichten Dosis werden renal eliminiert, die Ausscheidung mit dem Kot beträgt nur etwa 3% (Kharasch 1992a; Reich 1989a; Himmelseher 1998a; Adams 1997a; Mather 1998a).
Bei Ratten stellt Norketamin 80%, Hydroxynorketamin 15% und Hydroxyketamin 5% der Metaboliten. Beim Kaninchen werden 68% der Ketamindosis zu Norketamin umgewandelt (Kharasch 1992a).
Stereoselektivität
In der menschlichen Leber verläuft die N-Demethylation der Ketaminenantiomere stereoselektiv. Die Umwandlung von S(+)-Ketamin zu S(+)-Norketamin ist ca. 15 - 30% schneller als die Umwandlung von R(-)-Ketamin zu R(-)-Norketamin.
Die Plasmaclearance von S(+)-Ketamin erfolgt etwa 20% schneller als die der (R)-Form, wenn beide Enantiomere individuell zugeführt werden. Bei Applikation des Razemates ist die Plasmaclearance von S(+)-Ketamin ca. 15% schneller, da es bei gleichzeitiger Gabe von beiden Enantiomeren zur Inhibition des Metabolismus von S(+)-Ketamin durch R(-)-Ketamin kommt (Kharasch 1992a).
Auch bei Pferden und Ponies zeigen die pharmakokinetischen Parameter von S(+)- bzw. R(-)-Norketamin nach einer intravenösen Injektion des Ketaminrazemates signifikante Unterschiede. Es wird angenommen, dass der Metabolismus des Ketaminrazemates ebenfalls stereoselektiv abläuft. Dadurch kommt es zu höheren Plasmakonzentrationen und zu höheren AUC-Werten von S(+)-Norketamin gegenüber dem R(-)-Norketamin. Die S:R-Ratio für Norketamin beträgt 72:25 unmittelbar nach und 90:10 40 Minuten nach einer intravenösen Applikation des Razemates (Larenza 2007a).
In einer anderen Studie mit Ponies wurden ebenfalls unterschiedliche Plasmakonzentrationen für S(+)- bzw. R(-)-Norketamin nach Applikation des Razemates festgestellt. Es wird jedoch angenommen, dass nicht eine unterschiedliche Biotransformationsrate von S(+)- und R(-)-Ketamin zu S(+)- und R(-)-Norketamin, sondern Unterschiede bei der Umwandlung von S(+)- und R(-)-Norketamin zu weiteren hydroxylierten und glukuronidierten Metaboliten dafür verantwortlich sind. Somit ist die Plasmakonzentration von R(-)-Norketamin niedriger, weil R(-)-Norketamin schneller als S(+)-Norketamin zu weiteren Metaboliten abgebaut wird (Knobloch 2006a).
Wirkungseintritt
Der Wirkungseintritt erfolgt für S(+)-Ketamin etwa gleich schnell wie für das Razemat Ketamin (Adams 1997a).
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