Wirkungsort

Trazodon wirkt selektiv hemmend auf die Serotoninwiederaufnahme an der präsynaptischen Membran (McEvoy 2007a; Plumb 2015a).
 

Wirkungsmechanismus

Im Gegensatz zu antidepressiven Substanzen anderer Wirkstoffgruppen zeigt Trazodon dosisabhängige unterschiedliche Wirkungen auf das serotonerge System des ZNS (McEvoy 2007a). Der genau Wirkungsmechanismus ist nicht bekannt. In Untersuchungen mit Labortieren konnte jedoch festgestellt werden, dass die Serotoninwiederaufnahme via Synaptosomen durch Trazodon gehemmt wird und sich dadurch das Verhalten, welches durch den Serotoninvorläufer 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) bedingt ist, verstärkt (Plumb 2015a; McEvoy 2007a).
 

Wirkung in niedrigen Dosierungen

Niedrige Dosierungen führen zu hypnotischen Effekten, diese werden durch die Blockierung von 5-HT_2A-, H₁-Histamin- sowie α₁-Adrenorezeptoren ausgelöst (Stahl 2009a). Tiefe Dosierungen entfalten ihre Wirkung nur an Rezeptoren, an welche Trazodon mit einer hohen Affinität und potent bindet. Die stärkste Bindung hat Trazodon am Serotonin- resp. 5-HT_2A-Rezeptor und wirkt an diesem antagonistisch (Stahl 2009a). Durch den Antagonismus am 5-HT₂-Rezeptor kann es zur Downregulation dieser Rezeptoren kommen (Plumb 2015a; Schreiber 2000a; Clements-Jewery 1978a), ob dies nur nach einer Langzeitbehandlung oder bereits nach einer kurzzeitigen Therapie auftritt, wird kontrovers diskutiert (Schreiber 2000a; Clements-Jewery 1978a).
 

Wirkung in höheren Dosierungen

In hohen Dosierungen blockiert Trazodon den Serotonintransporter (SERT) und wirkt antagonistisch am 5-HT_2A- sowie 5-HT_2C-Rezeptor, was einen antidepressiven Effekt auslöst. Die antagonistische Wirkung am α₁-Adreno- und am H₁-Histaminrezeptor bleibt auch in hohen Dosen vorhanden (Stahl 2009a).
 

Wirkung auf andere Neurotransmitter und Endorphine

Trazodon hat klinisch keinen Einfluss auf die Wiederaufnahme von Dopamin oder Noradrenalin (McEvoy 2007a; Stahl 2009a). Aus Untersuchungen mit Tieren gibt es jedoch Hinweise, dass der Wirkstoff die Freisetzung von Noradrenalin aus neuronalem Gewebe fördert. Im Gegensatz zu den Phenothiazinen verstärkt Trazodon weder die Wirkung von Levodopa, noch verändert es die Acetylcholinkonzentration. Es hat keinen zentral stimulierenden Effekt und keine hemmende Wirkung auf die Monoaminoxidase (MAO) (McEvoy 2007a). Trazodon führt zu einem Anstieg der β-Endorphine im Gehirn; im Vergleich zu Diazepam und Dibenzepin ist dieser bei Trazodon am stärksten (Jadric 2007a).
 

Wirkung auf die postsynaptischen Rezeptoren

Die eigentliche Wirkung von Trazodon aber auch anderen Antidepressiva entfaltet sich an der präsynaptischen Membran. Eine Langzeitanwendung von antidepressiven Substanzen führt jedoch zu Veränderungen an den postsynaptischen Rezeptorbindungsstellen, was Anpassungen in der Neurotransmission bewirkt. In Tierversuchen führt Trazodon in diesem Sinne zu einer Verminderung der Anzahl postsynaptischer serotonerger und β-adrenerger Bindungsstellen im Gehirn (McEvoy 2007a; Schreiber 2000a; Clements-Jewery 1978a).
 

ZNS

Anxiolyse

Verschiedene Untersuchungen weisen auf eine angstlösende Wirkung hin (Jay 2013a; Sinn 2018a). Der genaue Wirkmechanismus, der zur Anxiolyse führt, ist nicht bekannt. Die angstlösende Eigenschaft konnte aber in Tierversuchen sowie bei Menschen mit Major Depressionen, die ebenfalls unter Angststörungen litten, beobachtet werden (McEvoy 2007a).
 

Analgesie und Muskelrelaxation

Trazodon besitzt eine gewisse analgetische sowie eine schwache muskelrelaxierende Wirkung (McEvoy 2007a). Der analgetische Effekt konnte in Untersuchungen mit Mäusen mittels Hot-Plate-Test belegt werden; die ED₅₀ (Effektivdosis) beträgt 24,8 mg/kg i.p.. Die antinozizeptiven Wirkung kann mittels Naloxon oder Metergolin antagonisiert werden. Die Hemmung der Schmerzwahrnehmung wird durch Opiatrezeptoren, hauptsächlich μ1- sowie μ2-Rezeptorsubtypen und zu einem geringeren Anteil durch δ- und κ-Rezeptoren, in Kombination mit dem Serotoninrezeptor (5HT-Rezeptor) vermittelt. Ursächlich für die stimulierende Wirkung an den μ-Opioidrezeptoren könnte der downregulierende Effekt auf das noradrenerge System sein (Schreiber 2000a).
 

Kalziumkanäle

In In vitro-Untersuchungen konnte festgestellt werden, dass Trazodon sowie sein Hauptmetabolit meta-Chlorphenylpiperazin (mCPP) beim Menschen Kalziumkanäle vom T-Typ hemmen. Experimente mit subthalamischen Gewebe von Ratten zeigen ebenfalls einen hemmenden Effekt auf T-Kalziumkanäle. Inwiefern dies in vivo einen Einfluss hat, ist allerdings noch unklar (Kraus 2007a).
 

Antikonvulsive Wirkung

Eine Dauertherapie mit hohen Dosen (14 Tage, 40 mg/kg/Tag) führt bei Mäusen teilweise zu antikonvulsiven Effekten; tiefere Dosierungen über die gleiche Verabreichungsdauer sowie gleich hohe Einzeldosierungen bleiben ohne antiepileptische Wirkung (Borowicz 2012a). Andere Quellen sprechen Trazodon die antikonvulsive Eigenschaft gänzlich ab (McEvoy 2007a).
 

Kardiovaskuläres System

Im Gegensatz zu trizyklischen Antidepressiva und Monoaminoxidase-Hemmern beeinflusst Trazodon aufgrund der fehlenden anticholinergischen sowie katecholaminverstärkenden Wirkung das kardiovaskuläre System nur minimal (McEvoy 2007a).
 

Endokrines System

Beim Menschen gibt es unterschiedliche Aussagen zum Einfluss von Trazodon auf die Serumprolaktinkonzentration; die Hinweise auf eine prolaktinsenkende Wirkung konnten in einer weiteren Studie nicht bestätigt werden (McEvoy 2007a). Bei weiblichen Ratten können hohe Einzeldosen zu einer Stimulation der Prolaktinsekretion führen. Wiederholt, hohe Dosen bleiben allerdings ohne Effekt (Fernstrom 1983a).