Wirkmechanismus

Trilostan ist ein kompetitiver Hemmer des 3-β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Enzymsystems. Dieses Enzymsystem katalysiert die Umwandlung der 3-β-Hydroxysteroide Pregnenolon, 17α-OH-Pregnenolon und Dehydroepiandrostenedion zu den Ketosteroiden Progesteron, 17α-OH-Progesteron und Androstenedion. Somit ist die enzymatische Aktion der 3-β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase essentiell für die Biosynthese aller Steroidhormone, wie z.B. Glukokortikoide, Mineralokortikoide, Progesteron, Androgene und Östrogene (Sieber-Ruckstuhl 2005a).
 
Trilostan verdrängt kompetitiv Pregnenolon als Substrat für die 3-β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase und hemmt damit dessen Umwandlung in Progesteron. Aus Progesteron werden in der Nebenniere über verschiedene biochemische Prozesse Cortisol, Aldosteron und Androstenedion synthetisiert. Die Hemmung der Progesteronproduktion führt somit zur verminderten Synthese von Cortisol in der Zona fasciculata, von Aldosteron in der Zona glomerulosa und von Androstenedion in der Zona reticularis (Ruckstuhl 2002a; Potts 1978a; Sieber-Ruckstuhl 2005a). Trilostan beeinflusst weder die Produktion von Pregnenolon aus Cholesterol, noch die Umwandlung von Progesteron zu Kortikoiden (Potts 1978a).
 
In in-vitro-Untersuchungen mit adrenalen Zellisolaten vom Schaf konnte nachgewiesen werden, dass Trilostan auch eine stimulierende Wirkung auf die 11-β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase hat, was die Oxidation von Cortisol zu Cortison induziert; Trilostan an sich wirkt nicht oxidativ. Dieser Effekt ist allerdings speziesspezifisch und kommt bespielsweise beim Menschen nicht vor (Touitou 1984a). Beim Hund bestehen Hinweise, dass der Abfall der Cortisolkonzentration nach Trilostan, wie beim Schaf, zusätzlich durch den Einfluss auf die Enzyme 11-β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase sowie 11-β-Hydroxylase verstärkt wird (Sieber-Ruckstuhl 2005a; Sieber-Ruckstuhl 2008a).
 

Wirkungsdauer

Die Wirkungsdauer von Trilostan ist kurz. Nach oraler Gabe sinken die basalen Cortisolwerte schnell, bleiben aber nur für 2 - 13 Stunden supprimiert (Neiger 2001a; Bell 2006a). Der signifikante Abfall der post-ACTH Cortisolkonzentrationen bleibt jedoch für mindestens 20 Stunden nach der Applikation von Trilostan bestehen (Neiger 2001a).
 

Wirkung auf Aldosteron

Trilostan reduziert auch die Konzentration von Aldosteron, jedoch in einem wesentlich geringeren Masse wie diejenige des Cortisols (Wenger 2004a; Griebsch 2014a), da sich der Wirkstoff offenbar vorwiegend in der Zona fasciculata und weniger in der Zona glomerulosa verteilt (Wenger 2004a; Machida 2008a). Eine Supplementierung mit Mineralokortikoiden ist nicht notwendig (Wenger 2004a). Untersuchungen an Hunden mit einem ACTH-abhängigen Cushing-Syndrom zeigten, dass die Aldosteronspiegel innerhalb der ersten 6 - 8 Stunden nach der Trilostangabe relativ konstant bleiben. Ein signifikanter, aber klinisch nicht relevanter Anstieg im Vergleich zu der basalen Konzentration erfolgt nach 16 - 20 Stunden. Gewisse Autoren vermuten in diesem Zusammenhang, dass die erhöhte Aldosteronkonzentration durch die verstärkte Reninaktivität bedingt ist, da Renin im Vergleich zu ACTH eine grössere Rolle bei der physiologischen Kontrolle von Aldosteron zugesprochen wird (Griebsch 2014a).
 

Wirkung auf adrenocorticotropes Hormon (ACTH)

Die endogenen ACTH-Blutspiegel steigen nach der Verabreichung von Trilostan stark an. Ursache dafür könnten die absinkenden Cortisolwerte und somit der Wegfall des negativen Feedback-Mechanismus auf die ACTH-produzierenden Zellen der Hypophyse sein (Sieber-Ruckstuhl 2005a; Witt 2004a; Griebsch 2014a).
 

Wirkung auf Renin

Messungen bei Hunden ergaben, dass die plasmatische Reninaktivität 6 - 20 Stunden nach der oralen Gabe von Trilostan signifikant zunimmt (Griebsch 2014a).
 

Wirkung auf die gonadale Steroidproduktion

Die Wirkung von Trilostan auf die gonadale Steroidproduktion ist wesentlich geringer als auf die adrenale Steroidproduktion. In männlichen Ratten werden die Kortikosteroidkonzentrationen im Plasma ab einer Dosierung von 1,25 mg/kg signifikant reduziert, die Testosteronkonzentrationen sinken jedoch erst ab einer Dosierung von 20 mg/kg. In pseudograviden weiblichen Ratten inhibiert Trilostan die Kortikoidproduktion nach einer einmaligen Dosis von 12,5 mg/kg, zur Senkung der Progesteronkonzentration ist eine Dosis von 500 mg/kg erforderlich. Bei trächtigen Ratten beendet Trilsotan in einer Dosierung von 250 mg/kg (am 10. Trächtigkeitstag verabreicht) die Gravidität bei 6 von 7 Tieren; mit 500 mg/kg kommt es bei allen Tieren zum Trächtigkeitsabbruch. Die gleichzeitige Applikation von Progesteron kann dies verhindern (Potts 1978a).
 

Wirkung auf Serumelektrolyte

Auf die Natrium- sowie Calciumkonzentration hat Trilostan keinen Einfluss, dies geht aus einer Studie mit Hunden hervor. Einzig die Kaliumkonzentration verminderte sich innerhalb von 0,5 - 2 Stunden nach oraler Verabreichung von Trilostan, allerdings ohne klinische Relevanz (Griebsch 2014a).
 

Wirkung auf Katecholamine

Hunde mit einem unbehandelten Hyperadrenokortizismus haben signifikant erhöhte Katecholamin- sowie Metanephrinkonzentrationen im Urin. Die einmal tägliche Verabreichung von Trilostan führt, auch bei gut eingestellter Medikation, zu keiner signifikanten Abnahme der Katecholamine und deren Metaboliten. Dies konnte mittels Messungen des Epinephrin-, Norepinephrin- und Normetanephrin-Kreatinin-Quotienten im Urin beobachtet werden. Als Grund wird der konstante Einfluss des endogen erhöhten Cortisols angegeben (Sieber-Ruckstuhl 2017a).
 

Wirkung auf Akutphasen-Proteine und die alkalische Phosphatase (ALP)

Hunde mit einem unbehandelten Hyperadrenokortizismus weisen höhere Haptoglobinwerte auf als gesunde Hunde. Die Behandlung mit Trilostan führt zu einer signifikanten Abnahme des Haptoglobin-Serumspiegels, allerdings fallen die Werte nicht auf das Niveau gesunder Tiere (McGrotty 2005a; Arteaga 2010a). Neben Haptoglobin senkt Trilostan auch das Serum Amyloid A (SAA) und die ALP, das C-reaktie Protein (CRP) bleibt jedoch unverändert. Die Veränderungen dieser Laborparameter lassen aber keinen Schluss auf die medikamentöse Einstellung des Patienten zu und korrelieren nicht mit dem Ergebnis des ACTH-Stimulationstests, sodass sie nicht zur Therapieüberwachung herangezogen werden können (Arteaga 2010a).
 

Wirkung auf die Organmorphologie der Nebennieren

Die Behandlung mit Trilostan führt beim Hund zu einer Vergrösserung der Nebennieren. Eine Studie mit 19 Tieren ergab eine signifkante Zunahme der Organlänge und der Dicke des kaudalen Poles der rechten Nebenniere, sowie des kaudalen Poles der linken Nebenniere, bei welcher die Zunahme in der Länge aber jeweils nicht signifikant war. Als Ursache für diese Organvergrösserung wird die Unterdrückung des negativen Rückkopplungsmechanismus durch Cortisol angenommen (Mantis 2003a). Ob dies auch bei Katzen zutrifft, ist bis anhin nicht bekannt (Mellett Keith 2013a).