Wirkungsort und Wirkungsmechanismus

Unfraktioniertes Heparin hemmt die Blutgerinnung, indem es die normalerweise langsam verlaufende Inaktivierung von Thrombin durch Antithrombin bis um das Tausendfache beschleunigt (Gernert 2016a; Glusa 2005a). Es wirkt auf Gerinnungsfaktoren des intrinsischen sowie des extrinsischen Systems und hemmt die Reaktionen, welche zur Gerinnung führen. Auf die Konzentration der Gerinnungsfaktoren hat es jedoch keinen wesentlichen Einfluss. Heparin vermag bestehende Gerinnsel nicht aufzulösen, es verhindert aber ein weiteres Wachstum (Plumb 2011a).
 

Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung

Die Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung wird durch HRG (Histidinreiches Glucoprotein) und PF4 (Platelet factor 4) vermittelt, welche an Heparin binden und dieses somit neutralisieren (Glusa 2005a).
 

Antithrombin

Die antithrombotische Aktivität des Heparins resultiert aus der Bindung und Aktivierung von Antithrombin (AT), einem Plasmaprotein, welches zahlreiche Enzyme in der Gerinnungskaskade hemmt (O'Neil 2001a; Majerus 2001a). Die antikoagulatorische Aktivität ist vom Molekulargewicht der Polysaccharidfragmente abhängig: Komponenten mit tiefem Molekulargewicht zeigen weniger hämorrhagische Effekte, während die Fähigkeit Antithrombin zu binden unbeeinflusst bleibt (O'Neil 2001a).
 

Gerinnungsfaktoren II, IX, X, XI, XII und XIII

Der Heparin-Antithrombin-Komplex fördert die Inaktivierung des Gerinnungsfaktors Xa sowie weiterer Faktoren (IXa, XIa, XIIa), wenngleich schwächer (Glusa 2005a). Tiefe Heparinkonzentrationen inaktivieren den Faktor Xa, wenn das Heparin mit Antithrombin kombiniert wird; dies verhindert die Umwandlung von Prothrombin (Faktor II) in Thrombin (Plumb 2011a). Das Verhältnis der Anti-FXa-Aktivität zur Anti-FIIa-Aktivität beträgt für UFH 1:1 (Glusa 2005a). Ebenso inhibiert es den Faktor XIII (fibrin stabilizing factor), wodurch die Bildung von Fibringerinnseln unterbunden wird (Plumb 2011a).
 

Thrombin

In hohen Konzentrationen inaktiviert Heparin Thrombin (Plumb 2011a).
 

Fibrinogen und Fibrin

In hohen Konzentrationen hemmt Heparin die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin (Plumb 2011a).
 

Thrombozyten

In höheren Dosen hat Heparin eine begünstigende Wirkung auf die Aggregation von Thrombozyten (Glusa 2005a; Gernert 2016a), was die Blutungszeit verlängert (Majerus 2001a). Inwieweit dieser Effekt für Blutungskomplikationen unter einer Heparintherapie verantwortlich ist, scheint jedoch noch unklar (Majerus 2001a).
 

TFPI und Heparansulfat

Heparin bewirkt eine Freisetzung des physiologischen Gerinnungshemmers TFPI (tissue factor pathway inhibitor) und stimuliert die Synthese von Heparansulfat (Gernert 2016a; Glusa 2005a).
 

Endotheloberfläche

An die Oberfläche von Endothelzellen gebundenes Heparin verstärkt deren negative Ladung und verbessert dadurch die antithrombogenen Eigenschaften des Endothels (Gernert 2016a; Glusa 2005a).
 

Fibrinolyse

Heparin verursacht in geringem Masse eine Freisetzung von t-PA (tissue plasminogen activator), der für die Fibrinauflösung notwendig ist (Gernert 2016a; Glusa 2005a).
 

Lipoproteinlipase

Heparin bewirkt eine gesteigerte Ausschüttung des Enzyms Lipoproteinlipase aus der Gefässwand. Es kommt zur Hydrolysierung von Triglyceriden, wodurch die Clearance zirkulierender Lipide gesteigert und die Konzentration freier Fettsäuren im Blutplasma erhöht wird (Glusa 2005a; Majerus 2001a; Plumb 2011a). Dieses sogenannte "Clearing" des Plasmas kann bereits durch niedrige Heparinkonzentrationen, welche noch keinen antikoagulativen Effekt haben, ausgelöst werden (Majerus 2001a).
 

Glatte Muskulatur

In experimentellen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Heparin eine hemmende Wirkung auf proliferiernde, glatte Muskelzellen hat (Glusa 2005a).
 

Weitere Wirkungen

Neben den antikoagulatorischen und antithrombotischen Eigenschaften hat Heparin des Weiteren auch eine antiallergische, antivirale, antiendotoxische und antiinflammatorische Wirkung (Allen 2005a).
 

Heparinresistenz

Heparinbindende Proteine verhindern die Bindung von Antithrombin. Aufgrund unterschiedlicher Konzentrationen solcher Proteine im Plasma variiert die Heparindosis, welche für die Erreichung einer therapeutischen aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) nötig ist. Manche Patienten benötigen daher hohe Dosen (> 50'000 IU/Tag), bis ein Anstieg der aPTT zu verzeichnen ist. In anderen Fällen ist eine höhere Dosis nötig, weil eine Erhöhung der Heparin-Clearance vorliegt, beispielsweise bei einer Lungenembolie. Hohe Dosen werden zudem bei Patienten mit erworbener Antithrombindefizienz, wie sie bei Leberzirrhose, nephrotischem Syndrom oder DIC (disseminated intravascular coagulation) vorkommt, benötigt, nicht aber bei angeborenem Antithrombinmangel (Majerus 2001a).