Paromomycin wird in erster Linie zur Behandlung der Kryptosporidiose beim Kleintier eingesetzt (Budde 2023a). Ebenso kann es zur Therapie der Kryptosporidiose beim Kalb (Fayer 1993a; Constable 2017b), bei Zicklein und Lämmern eingesetzt werden (Constable 2017b). Ein gutes Herdenmanagement (z.B. Hygiene, Kolostrumversorgung, Absonderung von Jungtieren mit Durchfall) ist jedoch unerlässlich (Constable 2017b). Beim Kalb gilt der Einsatz von Antibiotika beim unkomplizierten Durchfall als nicht indiziert, stattdessen wird die symptomatische Therapie bzw. Hydratation und eine Korrektur der metabolischen Azidose empfohlen (BLV 2022b). Auch bei Lämmern gelten Infektionen mit Kryptosporidien grösstenteils als selbstlimitierend (BLV 2022b).
Paromomycin kann zur Therapie der caninen Leishmaniose eingesetzt werden (Budde 2023a; Kasabalis 2020a; Steuber 2014a; Noli 2014a). In der Monotherapie besitzt es eine gute Kurzzeitwirkung, längerfristig kommt es jedoch häufig zu Rezidiven nach dem Therapieende und zu dosisabhängigen Nebenwirkungen. Deswegen wird die Kombinationstherapie mit Allopurinol empfohlen (Kasabalis 2020a). Als Therapie erster Wahl gilt die Kombinationstherapie aus Megluminantimonat und Allopurinol, währenddem die Kombination von Paromomycin mit Allopurinol als Therapie der zweiten Wahl eingestuft wird (Kasabalis 2020a). Ausserdem wird beim Menschen der topische Einsatz von Paromomycin bei der kutanen Leishmaniose erforscht (de Sá 2023a).
In der Humanmedizin wird der Wirkstoff zur Behandlung der Amöbenruhr und zur Begleittherapie des hepatischen Komas eingesetzt (Budde 2023a).
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