Wirkungsort / Wirkungsmechanismus

FS interferiert mit der Proteinbiosynthese (Rosin 1998a) durch Hemmung der Elongationsfaktor-G-Funktionen. Die Bindung von FS an den Elongationsfaktor-G (EF-G) stabilisiert den Ribosom-EF-G-GDP-Komplex und hemmt somit die Bindung der Aminoacyl-tRNA an die A-Stelle des Ribosoms (Bodley 1969a; Richman 1972a; Dowling 2006c). Auf diese Weise wird die Elongation der wachsenden Polypeptidkette verhindert (Chopra 1976a). Das Wirkungsoptimum liegt bei einem pH-Wert von 6,0 (Rosin 1998a; Stahlmann 2005a).
 
Normalerweise bindet der EF-G-GTP-Komplex ans Ribosom; nach der Hydrolyse des gebundenen GTP zu GDP und der Translokation löst sich der EF-G-GDP-Komplex wieder (Laurberg 2000a). FS blockiert EF-G nach der Translokation sowie nach der GTP-Hydrolyse am Ribosom, indem es die Dissoziation des Komplexes verunmöglicht (Burns 1974a; Willie 1975a). Dadurch wird die weitere Proteinsynthese blockiert. Der genaue Bindungsort des Antibiotikums am EF-G-Ribosom-Komplex ist nicht bekannt. Es gibt 3 Modelle:
 

1)	FS bindet an den EF-G-GTP-Komplex auf dem 70S-Ribosom. Die Bindung bleibt nach der GTP-Hydrolyse sowie Translokation bestehen.
2)	Das Antibiotikum bindet nach der Translokation an den EF-G-GDP-Komplex auf dem 70S-Ribosom.
3)	FS bindet an eine Stelle des 70S-Ribosoms, welche zuvor durch die Interaktion zwischen dem EF-G und dem Ribosom erst zugänglich gemacht wird (entweder vor oder nach der Translokation).

 
Grundsätzlich ist nicht das Ribosom, sondern der EF-G das Ziel der FS (Laurberg 2000a).
 

Wirkspektrum

Fusidinsäure (FS) ist gegen ein breites Spektrum von grampositiven Organismen wirksam (Liao 2003a), insbesondere gegen sowohl ß-laktamasepositive als auch ‑negative Staphylokokken (Kroker 2003d), Streptokokken, Corynebakterien (Godtfredsen 1962c), Pneumokokken sowie auch gewisse gramnegative Bakterien (z.B. Neisserien) und Clostridien (Kober 1977a; Moore 2001b). Die Wirkung gegenüber Mycobacterium tuberculosis ist mässig (Dowling 2006c). Das Antibiotikum wird in der Humanmedizin vermehrt bei Infektionen mit Meticillin-resistenten Staph. aureus eingesetzt (Whitby 1999a).
 

Fusidinsäure-Natrium

Das Natriumsalz der Fusidinsäure ist v.a. wirksam gegen grampositive Bakterien (Dowling 2006c) und Neisserien, wohingegen die Wirksamkeit bei gramnegativen Bacillen sowie Pilzen sehr gering ist (Godtfredsen 1962c).
 

MIC-Werte

Keim	MIC	MIC90	Referenz
Staphylokokken	0,1 - 0,5 µg/ml	-	(Rosin 1998a)
Staph. aureus	≤ 0,03 µg/ml	-	(Dowling 2006c)
Staph. intermedius	-	0,06 mg/l	(Degim 1999a)
Staph. intermedius	0,015 - 0,5 mg/l	0,12 mg/l	(Cobb 2005a)
Streptokokken	-	16 mg/l	(Leclercq 2000a)
Mycobacterium tuberculosis	0,5 - 2 µg/ml	-	(Dowling 2006c)

 

Resistenzen

Bei Staphylokokken wird die Fusidinsäure-Resistenz durch 2 Hauptmechanismen hervorgerufen. Der erste Mechanismus basiert auf einer reduzierten Affinität des Proteinsynthese-Apparates für das Antibiotikum. Die Ursachen sind Punktmutationen im chromosomalen Gen FusA, welches den EF-G kodiert. In Staphylococcus aureus treten Punktmutationen hauptsächlich in 2 verschiedenen Domänen des FusA-Gens auf (Nagaev 2001a; Besier 2003a). Besier et al. haben im EF-G von S. aureus 13 verschiedene Aminosäuren identifiziert, welche nach einem Austausch eine Resistenz gegen FS verleihen (Besier 2003a). Die Substitutionen, welche bei S. aureus zur höchsten Resistenz führten, waren F90L, D435N und H458Y (Laurberg 2000a). Bei Salmonella typhimurium wurden die Mutationen hauptsächlich in 3 Regionen des EF-G-Proteins identifiziert: zwischen den Aminosäuren 66 und 161 (Cluster I), 413 und 471 (Cluster II) sowie 628 und 681 (Cluster III). Diese 3 Cluster korrelieren mit funktionell wichtigen konservierten Regionen des Proteins (Johanson 1994a).
 
Ein zweites Resistenzgen namens FusB wurde auf einem Plasmid (pUB101) entdeckt (Lacey 1972a; Chopra 1976a). Das Gen kodiert ein kleines zytoplasmatisches Protein (25 kDa), welches möglicherweise mit dem FS-EF-G-GDP-Ribosom-Komplex interagiert. Entweder wird die Komplexbildung durch FusB verhindert, oder es setzt den EF-G-GDP-Teil des Komplexes wieder frei und erlaubt somit das Wiedereinsetzen der bakteriellen Proteinsynthese (O'Neill 2006a). Das FusB-Gen kommt hauptsächlich in S. aureus vor (O'Brien 2002a; O'Neill 2004b), wurde aber auch in 3 von 11 resistenten Koagulase-negativen Staphylokokken, isoliert aus bovinen Mastitiden, gefunden (Yazdankhah 2006a). 2 weitere Gene mit ca. 45% Übereinstimmung zu FusB wurden identifiziert: in resistenten S. aureus-Stämmen, welche keine FusA-Mutation und keine FusB-Expression zeigten, aber dennoch FS-resistent waren, wurde FusC gefunden; FusD in S. saprophyticus. FusD ist für die intrinsische Resistenz dieser Spezies verantwortlich (O'Neill 2007a). In einer Sammlung von FS-resistenten S. aureus (sogenannte small-colony variants), welche bei Bakteriämien isoliert wurden, zeigte sich ein gleich hohes Vorkommen der Resistenzgene FusA, FusB und FusC (Lannergård 2009a). In einer Studie mit 50 S. epidermidis-Isolaten zeigten 46% eine Resistenz zu FS. Am häufigsten wurde FusB gefunden (36% der Isolate). In 2 Isolaten wurde FusC nachgewiesen und in 3 Isolaten FusA mit identischen Mutationen (McLaws 2008a). In 49% von 59 S. pseudintermedius, isoliert aus Haut- und Ohrinfektionen von Hunden, wurde eine FS-Resistenz nachgewiesen. Eines der Isolate wies das FusC-Gen auf, während die Resistenzmechanismen für die 48 anderen Isolate nicht abgeklärt wurden (Norström 2009a).
 
Ein zusätzlicher Resistenzmechanismus ist die Bindung der Fusidinsäure durch die Chloramphenicol-Azetyltransferase (CAT). Obwohl Chloramphenicol und FS strukturell sehr unterschiedlich sind, binden beide Antibiotika an der gleichen Stelle der CAT. Somit gibt es eine kompetitive Bindung zwischen den beiden Wirkstoffen. Im Gegensatz zu Chloramphenicol kann Fusidinsäure durch CAT nicht azetyliert werden. Somit beruht der CAT-vermittelte Resistenzmechanismus mit grosser Wahrscheinlichkeit alleine auf einer Sequestrierung der FS (Murray 1995a; Davies 1994b). An aus E. coli isolierter CAT wurde gezeigt, dass dieser Sequestrierungseffekt nur durch CAT Typ I (und nicht Typ II oder III) vermittelt werden kann (Bennett 1983b).
 

Kreuzresistenz

Das Auftreten von Kreuzresistenzen mit Cephalosporin P1 ist beschrieben (Godtfredsen 1962c). FS bleibt jedoch ein nützliches Antibiotikum, da normalerweise keine Kreuzresistenzen mit weiteren zur Behandlung von Staphylokokken-Infektionen eingesetzten Antibiotika bestehen (Norström 2007a).
 

Wirksamkeit

Staphylokokken sind, was die Wirksamkeit von FS betrifft, empfindlicher (gegenüber dem Natriumsalz der FS beinahe 100-fach sensitiver) als Streptokokken sowie weitere grampositive Bakterienspezies (Rosin 1998a; Godtfredsen 1962c).
 

Katze

Bei Katzen wurden die Augen mit Chlamydia psittaci infiziert und 7 Tage danach vier Gruppen gebildet, welche unterschiedlich behandelt wurden. Die besten Resultate zeigten die Tiere, welche mit p.o. 10 mg/kg/Tag Doxycyclin sowie zusätzlich einer 1%igen FS-Augensalbe 2-mal täglich behandelt wurden, gefolgt von der Gruppe, welche eine 1%ige Chlortetracyclin-Augensalbe 2-mal täglich erhielt. Die Tiere, welche entweder zähflüssige 1%ige FS-Augentropfen 2-mal täglich oder eine Tränen-Ersatzsalbe 2-mal täglich erhielten, zeigten die schlechtesten Ergebnisse; bei 4 der jeweils 6 Katzen dieser beiden Gruppen waren die Keime am Ende der Studie (35. Tag) immer noch vorhanden. Die systemische Therapie mit Doxycyclin war somit der topischen Behandlung mit FS überlegen (Sparkes 1999a).
 

Hund

Nach mukokutaner Verabreichung von 1%igen zähflüssigen FS-Augentropfen 2-mal täglich für 7 Tage nahm die kutane S. intermedius-Population nach dem 2. Behandlungstag deutlich ab, erreichte jedoch bereits nach 1 Woche wieder die gleichen Werte wie vor der Behandlung. Das Vorkommen von S. intermedius auf Schleimhäuten war ebenfalls 2 Tage nach Behandlungsende deutlich reduziert, und zwar bis 3 Wochen nach dem Behandlungsende. Der Wirkstoff ist somit nützlich zur Therapie von rezidivierenden caninen Pyodermien (Saijonmaa-Koulumies 1998a).
 
Die topische Behandlung einer akuten feuchten Dermatitis mittels einer Lösung mit 0,5% FS und 0,1% Betamethason-17-Valerat wurde mit der parenteralen Gabe von Dexamethason in Kombination mit der oralen Verabreichung von Amoxycillin-Clavulanat verglichen; beide Behandlungsmethoden waren gleich erfolgreich (Cobb 2005a).
 

Postantibiotischer Effekt (PAE)

Der in-vitro PAE der Fusidinsäure wurde bei 6 Staphylococcus aureus- sowie 4 Streptococcus pyogenes-Stämmen untersucht. Der grösste erreichte PAE-Wert betrug über 3 Stunden. Mit Konzentrationen, welche hingegen bei der Therapie von Menschen erreicht werden können, lag der PAE-Wert unter 2 Stunden (Munckhof 1997a).
 

Immunsystem

Fusidinsäure ist ein Antibiotikum, welches T-Zell-spezifische immunsuppressive Wirkungen aufweist, und zwar ähnlich wie Cyclosporin; hierbei jedoch ohne das Potential, schwere Nebenwirkungen auszulösen. Das Antibiotikum wirkt auf die mononukleären Zellen über eine reversible Reduktion der (aus aktivierten Monozyten freigesetzten) Menge an Interleukin-1, sowie durch eine Hemmung der mittels Interleukin-1 hervorgerufenen T-Zell-Aktivierung (Langholz 1992a). Die Bildung der Cytokine Interleukin-2 und Interferon-γ durch aktivierte T-Lymphozyten wird ebenfalls gehemmt (Bendtzen 1990a).
 

Protonen-ATPase / oxidative Phosphorylierung

Fusidinsäure (FS) entkoppelt die Protonenpumpe von Zellorganellen des vakuolären Systems und hemmt die Aktivität der Protonen-ATPase. Die Entkopplung tritt im millimolaren Bereich auf und führt zu einer Aktivitätssteigerung der ATPase, in höheren Konzentrationen aber zu deren Hemmung. Die ATPase-Aktivität der mitochondrialen und chloroplastischen Enzyme ist weniger empfindlich bezüglich der Hemmung durch FS als die vakuolären Protonen-ATPasen (Moriyama 1988a).