Wirkungsort

Die Aufnahme in die Pilzzelle wird durch die Cytosinpermease geregelt (Heit 1995a; Plumb 1999a; Kroker 1999d). Sobald der Wirkstoff in der Zelle ist, wird er deaminiert und in die aktive Form Fluororuracil umgewandelt (Heit 1995a; Plumb 1999a; Kroker 1999d). Alle empfindlichen Pilze sind fähig, Flucytosin zu Fluorouracil zu deaminieren (Bennett 1995b). Diese metabolische Aktivierung findet in Säugetierzellen kaum statt (Kroker 1999d).
 

Wirkungsmechanismus

Fluorouracil wird zuerst zu Fluorouridylsäure durch das Enzym Uridin-monophosphat-pyrophosphorylase (UMP) umgewandelt. Es kann entweder in die RNA inkorporiert werden (Heit 1995a; Bennett 1995b) (via Synthese von 5-Fluorouridintriphosphat) oder die Thymidylatsynthetase hemmen (via Umwandlung zu 5-Fluorodeoxyuridylsäure). Die DNA-Synthese wird durch den letzten Schritt gestört (Bennett 1995b; Heit 1995a; Plumb 1999a), und die Interferenz mit der RNA- und Proteinsynthese führt zur fungistatischen Wirkung (Kroker 1999d). Diese metabolische Aktivierung findet in Säugetierzellen kaum statt, weil das Cytosindeaminase-Enzym nicht vorhanden ist (Kroker 1999d) oder nur sehr minimale Aktivität aufweist (Plumb 1999a). Dies ist der entscheidende Grund für die selektive Wirkung dieser Verbindung (Bennett 1995b; Heit 1995a).
 
Ratten können einen geringen Anteil des Wirkstoffes zu Fluorouracil umwandeln. Dadurch wird der teratogene Effekt erklärt (Plumb 1999a). Es ist nicht bekannt welche Cytosindeaminase-Aktivität Hunde und Katzen aufweisen (Plumb 1999a).
 
Das Fehlen der Cytosindeaminase beim Säugetier ist der Grund für die selektive Toxizität dieser Verbindung. Trotzdem kann eine Umwandlung von Flucytosin im Gastrointestinaltrakt durch Mikroorganismen erfolgen (Heit 1995a).
 

Wirkspektrum

Flucytosin zeigt gute Wirkung gegenüber Candida-Arten, Cryptococcus neoformans, Torulopsis glabrata, Aspergillus-Arten (insbesondere A. fumigatus) und den Erregern der Chromoblastomykose. Es ist aber zu beachten, dass primär resistente Candidastämme (20 - 50%), Cryptococcus- und Aspergillusstämme vorkommen (Kroker 1999d). Der Wirkstoff zeigt in-vitro nur geringe Wirkung gegen Sporothrix schenckii, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis und Rhizopus (Heit 1995a).
 

MIC

Cryptococcen

In-vitro werden empfindliche Cryptococcen mit Flucytosinkonzentrationen von 0,46 - 7,8 µg/ml gehemmt. Konzentrationen von 3,9 - 15,6 µg/ml können fungizid gegen C. neoformans-Stämme wirken. Aber einige Cryptococcenstämme benötigen für die Hemmung höhere Konzentrationen als 12,5 - 16 µg/ml und werden somit als resistent bezeichnet (McEvoy 1992a).
 

Candida

Empfindliche Candida-Stämme werden in-vitro durch Flucytosinkonzentrationen von 0,46 - 3,9 µg/ml gehemmt. Bei einige Stämmen werden Konzentrationen von mehr als 100 µg/ml gebraucht. Diese Stämme werden als resistent angesehen (McEvoy 1992a).
 

Resistenzentwicklung

Resistenzen gegen Flucytosin entwickeln sich in-vitro und nach chronischer Anwendung (Kroker 1999d; Heit 1995a; Richardson 1984a). Diese Eigenschaft schränkt seinen Einsatz als Alleinmedikation für die Therapie stark ein. Der wichtigste Grund für den Misserfolg der Therapie ist die Resistenzentwicklung (sekundäre Resistenz), wenn Flucytosin gegen Cryptococcose oder Candidiose eingesetzt wird. Bei der Chromomycose wird ebenfalls eine sekundäre Wirkstoffresistenz vermutet. Bei Cryptococcus und Candidaspezies-Isolaten werden die MIC durch die erworbene Resistenz von weniger als 2,5 µg/ml auf mehr als 360 µg/ml erhöht (Bennett 1995b). Entweder ist der Verlust der Permease, die für den Cytosintransport nötig wäre oder aber eine Aktivitätsminderung der UMP-Pyrophosphorylase oder Cytosindeaminase für die Resistenzbildung verantwortlich (Bennett 1995b; Heit 1995a).