Verteilung

Wegen ihrer Polarität dringen Muskelrelaxantien bei ihrer Verteilung kaum in die Zellen ein. Ihr Verteilungsvolumen entspricht annähernd demjenigen des Extrazellulärraums (Starke 2005b); 90% des D-Tubocurarins befindet sich eine halbe Stunde nach der Verabreichung im Extrazellulärraum (dal Santo 1975a).
 
Eine Veränderung des pH-Wertes im physiologischen Bereich zeigte nur eine geringe Wirkung auf die Verteilung von D-Tubocurarin im Plasma von Hunden (Cohen 1965b).
 
An Hunden wurde die Verteilung einer minimalen paralysierenden Dosis von 0,3 mg/kg und einer höheren Dosis von 1,0 m/kg D-Tubocurarin, welche eine Sättigung des Depots bewirkte, untersucht. Die Konzentration von D-Tubocurarin im Muskelgewebe entsprach annähernd derjenigen im Plasma. Bei der Verabreichung von tiefen Dosierungen hatte die Leber keinen grossen Einfluss auf die Verteilung von D-Tubocuarin, war jedoch bei höheren Dosierungen ein wichtiger Speicherort (Cohen 1965a). Die Leber absorbiert und bindet somit ein Teil des injizierten D-Tubocurarinchlorids. Dies zeigte ebenfalls eine Studie mit Katzen und Ratten. Wenn 5 - 40 min nach einer Injektion mit D-Tubocurarinchlorid die Arteria hepatica und Vena portae während 7 - 15 min abgeklemmt wurden, so erfolgte nach Öffnen der Gefässe eine zweite Paralyse (Lammers 1954a).
 
Nur geringe Mengen der nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien passieren die Blut-Hirn-Schranke und verursachen dabei keine klinisch erkennbaren Veränderungen (Erhardt 2004l). D-Tubocurain kann als quarternäres Amin die Blut-Hirn-Schranke praktisch nicht passieren (Boeckh 2002a; Cohen 1963a). Bei Hunden wurde aber nach einer i.v. Injektion eine geringe Menge des verabreichten D-Tubocurarins in der Cerebrospinalflüssigkeit gemessen (Dalsanto 1964a; Devasankaraiah 1973a; Martinez 2007a).
 

Distributionshalbwertszeit von D-Tubocurarin

Allgemein:	5 - 8 min (Erhardt 2004l)
Hund:	nach i.v. 0,3 mg/kg: 2,8 min (Cohen 1965a)
	i.v. 3,1 min (Ramzan 1978a)
Katze:	i.v. 7,2 ± 1,4 min (Ham 1978a)
Mensch:	nach i.v. 0,47 - 0,65 mg/kg: 8,9 min (Ramzan 1978a)

 

Metabolismus

D-Tubocurarin wird kaum metabolisiert (Starke 2005b; dal Santo 1975a; Cohen 1967a). Nur 1% der verabreichten Dosis wurde in der Galle von Hunden in Form von N-dealkyliertem D-Tubocurarin gefunden (Cohen 1967a).
 

Elimination

D-Tubocurarin wird praktisch unverändert über Galle und Harn ausgeschieden (Starke 2005b; dal Santo 1975a; Erhardt 2004l).
 
Innert drei bis vier Stunden nach der Verabreichung werden ungefähr 30 - 40% (Hall 2001m) und in den ersten 24 Stunden nach der Verabreichung ungefähr 50% der applizierten Dosis unverändert im Urin ausgeschieden (Löscher 2002a).
 
Bei Hunden wurde 24 Stunden nach der Verabreichung von D-Tubocurarin 75% der verabreichten Menge in unveränderter Form im Urin gefunden und ungefähr 12% wurde über die Galle ausgeschieden (Cohen 1967a).
 
Nach einer Injektion mit radioaktiv markiertem Dimethyltubocurarin (Metocurin) bei Hunden wurden 15 Stunden nach Verabreichung 85% der verabreichten Dosis im Urin nachgewiesen (Dalsanto 1964a).
 
Gemäss anderen Studien waren am Ende einer paralysierenden Wirkung noch zwischen 70% und 85% eines verabreichten Muskelrelaxans im Organismus vorhanden (Aladjemoff l 1958a; Dalsanto 1964a; Baraka 1968a).
 
Die renale Elimination erfolgt vor allem über die glomeruläre Filtration (Cohen 1966a). Ein Nierenversagen verlängert die Wirkung von D-Tubocurarin, wenn es in hohen Dosen oder mehrfach verabreicht wird (Gibaldi 1972a; Rouse 1977a; Riordan 1971a; Miller 1976b; Erhardt 2004l). Die Leber kann jedoch bei fehlender renaler Funktion die Elimination von D-Tubocurarin über die Galle teilweise kompensieren (Cohen 1967a). Nach einer Nephrektomie war ein untersuchter Hund trotzdem fähig, die Plasmakonzentration von D-Tubocurarin zu reduzieren (Cohen 1965a).
 

Wirkungseintritt

Sensitivität verschiedener Muskelgruppen

Die neuromuskuläre Blockade erfolgt nicht im gesamten Körper gleichzeitig, sondern sie breitet sich beim Säugetier dosisabhängig von der Kopfmuskulatur über die Stamm- und Extremitäten- bis letztendlich zur Atemmuskulatur aus (Erhardt 2004l).
 
Reihenfolge der Muskellähmung unter ansteigender Muskelrelaxantienkonzentration beim Säugetier (Paddleford 1992c):

-	Augenlider
-	Akkomodationstörungen
-	Schielen (Strabismus)
-	Kiefermuskulatur
-	Larynx-Pharynx
-	Hals-Rücken-Muskulatur
-	Extremitäten
-	Interkostalmuskulatur
-	Zwerchfell

 
Reihenfolge der Erholung unter abfallender Muskelrelaxantienkonzentration (Paddleford 1992c):

-	Zwerchfell
-	Interkostalmuskulatur
-	Gesichtsmuskulatur
-	Hinterextremitätenmuskulatur proximal
-	Vorderextremitätenmuskulatur proximal
-	Rumpfmuskulatur
-	Larynx
-	Hinterextremitäten distal
-	Vorderextremitäten distal
-	Pharynx

 
Die Interkostal- und Zwerchfellmuskulatur sind beim Säugetier die letzten Muskelgruppen, welche durch Muskelrelaxantien paralysiert werden, und die ersten, welche nach Ende der Wirkung wieder funktionstüchtig sind (Paddleford 1992c).
 
Beim Vogel wird die Kopfmuskulatur und vor allem die Augenmuskulatur erst nach der Blockade der Atmungsmuskulatur gelähmt (Paddleford 1992c).
 
Die Sensitivität der verschiedenen Muskelgruppen ist für die erwähnte Reihenfolge verantwortlich und bezieht sich auf die Konzentration eines Wirkstoffes, die in der motorischen Endplatte gebraucht wird, um einen spezifischen Grad einer Blockade auszulösen. Verschiedene Mechanismen scheinen für die unterschiedliche Sensitivität verantwortlich zu sein:
 

1.	Perfusion der Muskelgruppen: die Perfusion ist wichtig, da der Wirkstoff nur einen Block auslösen kann, wenn er an die Acetylcholin-Rezeptoren binden kann. Dies bedeutet, dass nach einer i.v. Injektion der Wirkungseintritt einer Blockade in jedem einzelnen Muskel von Kreislauffaktoren abhängig ist:

-	Herzminutenvolumen,
-	Zeit, welche ein Wirkstoff im Kreislauf (vom Injektionsort bis zum Muskel) zirkuliert
-	Muskeldurchblutung
-	Entfernung des Muskels zur zentralen arteriellen Versorgung (Donati 1988a). Die Perfusion liefert, vor allem bei lang wirkenden Substanzen, keine ausreichende Erklärung für die ungleiche Dauer einer Paralyse verschiedener Muskeln (Goat 1976a).

 

2.	Anzahl Acetylcholinrezeptoren, sowie deren Verteilung und Typ (Donati 1988a)
3.	Muskelfaserngrösse (Donati 1988a): Bei Ziegen wurde eine direkte Beziehung zwischen der spontanen Erholung (Studie mit Vecuronium, Suxamethonium) nach einer Blockade und der Fasergrösse im Diaphragma, M. crycoartenoideus, M. thyroartenoideus und M. ulnaris lateralis demonstriert (Ibebunjo 1993a). Dieser Hinweis auf den Einfluss der Muskelfasergrösse wird durch die Tatsache unterstützt, dass laryngeale und faziale Muskeln aus sehr kleinen Fasern bestehen, während grössere Fasern im Zwerchfell und in den peripheren Muskeln gefunden werden (Donati 1990a).

 
Der Wirkungseintritt der nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien ist wegen des langsamen Anstiegs der Konzentration an den motorischen Endplatten verzögert. Höhere Dosen führen zu einem schnelleren Wirkungseintritt, induzieren aber auch eine längere Wirkungsdauer (Erhardt 2004l). Eine Verminderung der Durchblutung der Muskulatur kann sowohl den Wirkungseintritt verzögern, als auch eine bereits eingetretene Blockade verstärken (Ramzan 1981a).
 

Allgemein:	2 - 3 min (Hall 2001m)
	4 - 6 min (Taylor 2001e)
Schwein:	182 sec (Beaufort 1999a)
Ratte:	2,83 min (Booij 1985a)
Mensch:	Intubation (0,6 mg/kg): 3 - 5 min (Starke 2001b; Starke 2005b)
	4 min (Burgis 2002a)

 

Wirkungsdauer

Übersicht nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien (Raghavendra 2002a)

Substanz	Wirkungsdauer
D-Tubocurarin	lang
Pancuronium	lang
Vecuronium	mittellang
Atracurium	mittellang
Rocuronium	mittellang

 
Die Wirkungsdauer von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien beträgt im Allgemeinen 30 - 40 min (Erhardt 2004l). Diese kurze Wirkungsdauer beruht grösstenteils auf der Verteilung im Gewebe (Marsh 1952a; Löscher 2002a).
 
D-Tubocurarin gehört zu den länger wirkenden nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien (Erhardt 2004l):
 

Allgemein:	80 - 120 min (Taylor 2001e)
	20 - 40 min (Boeckh 2002a)
	30 - 40 min (Löscher 2006a)
Gross- und Kleintiere:	35 - 40 min (Hall 2001m)
Katze:	etwa 20 min (Hughes 1976a; Paddleford 1992c; Cullen 1996b; Erhardt 2004l)
	25 - 40 min (Savarese 1973a)
Hund:	etwa 100 min (Booij 1980b; Paddleford 1992c; Cullen 1996b; Erhardt 2004l)
	30 - 45 min (Savarese 1973a)
Schaf:	25,2 min (Cullen 1996b)
Schwein:	25 - 35 min (Cullen 1996b)
Rhesusaffe:	30 - 40 min (Savarese 1973a)
Ratte:	9,84 min (Booij 1985a)
Mensch:	Intubation (0,6 mg/kg): 60 - 80 min (Starke 2001b; Starke 2005b)
	25 - 40 min (Burgis 2002a)

 

Wirkspiegel

Nach einer i.v. Injektion von D-Tubocurarin sinkt die Serumkonzentration aufgrund der raschen Aufnahme und Verteilung schnell ab (Kalow 1959a; Cohen 1965a; Gibaldi 1972b; Yang 1977a).
 

Verteilungsvolumen

Katze:

483,1 ± 68,8 ml/kg (Ham 1978a)

 

Dimethyltubocurarin (Metocurin)

Katze:	141 ± 10 ml/kg (Gronert 1995a)
Hund:	288 ± 40 ml/kg (Gronert 1995a)
Schwein:	433 ± 56 ml/kg (Gronert 1995a)
Schaf:	117 ± 30 ml/kg (Gronert 1995a)
Pferd:	161 ± 13 ml/kg (Gronert 1995a)

 

Eliminationshalbwertszeit

Katze:	120 min (Löscher 2002a; Löscher 2006a)
	i.v. 1,86 ± 0,21 min (Ham 1978a)
Hund:	80 min (Löscher 2002a; Löscher 2006a)
	nach i.v. 0,3 mg/kg: 64,3 min (Cohen 1965a)
	i.v. 77,4 min (Ramzan 1978a)
Mensch:	nach i.v. 0,47 - 0,65 mg/kg: 123,8 min (Ramzan 1978a)

 

Dimethyltubocurarin (Metocurin)

Allgemein:	360 min (Hall 2001m)
Katze:	1,3 ± 0,5 min (Gronert 1995a)
Hund:	2,3 ± 0,1 min (Gronert 1995a)
Schwein:	2,5 ± 0,6 min (Gronert 1995a)
Schaf:	3,9 ± 1,0 min (Gronert 1995a)
Pferd:	4,0 ± 0,6 min (Gronert 1995a)
Mensch:	231 min (Gibaldi 1972b)
	150 min (Wingard 1976a)

 

Plasmaproteinbindung

30 - 50% des D-Tubocurarins sind vor allem an Albumin (Ramzan 1981a; Kalow 1959a) und γ-Globulin (Baraka 1968a) gebunden (Ramzan 1981a; Kalow 1959a; Aladjemoff l 1958a).
 

Mensch:	44,4% (Ghoneim 1973a)
	56% (Duvaldestin 1982a)

 

Dimethyltubocurarin (Metocurin)

Mensch:

70% (Dalsanto 1964a)

 

Clearance

Katze:

243,6 ± 16,6 ml/kg/h (Ham 1978a)

 

Dimethyltubocurarin (Metocurin)

Katze:	3,5 ± 0,4 ml/kg●min (Gronert 1995a)
Hund:	4,01 ± 0,4 ml/kg●min (Gronert 1995a)
Schwein:	6,3 ± 1,1 ml/kg●min (Gronert 1995a)
Schaf:	2,3 ± 0,4 ml/kg●min (Gronert 1995a)
Pferd:	0,99 ± 0,07 ml/kg●min (Gronert 1995a)