Verteilung
Colistinmethansulfonat-Natrium (CMS) besitzt eine geringere Gewebeaffinität als Colistin (CL) (
Kunin 1971a;
Craig 1973a); daher ist ersteres weniger toxisch (
Kunin 1971a).
24 Stunden nach der Verabreichung von 5 mg/kg CL an
Kälber waren mehr als 50% der verabreichten Dosis an Gewebe gebunden; der grösste Teil an die Skelettmuskulatur (
Ziv 1982a;
Ziv 1981c).
Bei
Menschen wird nach der i.m. oder i.v. Verabreichung von CMS der Wirkstoff gut in die Körpergewebe verteilt, ausser in der Synovial-, Pleural- oder Perikardialflüssigkeit, wo nur therapeutisch unbedeutende Konzentrationen erreicht werden (
McEvoy 1992a).
Augen
CL, systemisch (i.m. oder s.c.) verabreicht, dringt bei
Kaninchen sowohl in gesunde als auch in entzündete Augen (inklusive Kammerwasser und Glaskörper) ein. Topisch verabreichtes CS (in Form einer Augenlösung) dringt ebenfalls ins Kammerwasser ein, allerdings viel besser wenn die Augen entzündet sind (
Pryor 1962a).
Gastrointestinaltrakt
Nach der i.m. Gabe von 200'000 IU/kg CMS an
Hunde wurde die höchste Konzentration in der Galle 4 - 5 Stunden nach der Injektion erreicht (145 IU/ml) (
Anonymous 1968d).
Die Verabreichung von CS über das Futter an
Ferkel in einer Konzentation von 1, 3 und 9 ppm für 16 Wochen führte zu nur sehr geringen Wirkstoffkonzentrationen in Serum und Galle, sowie Spuren in gewissen Organen. Diese Werte waren aber nicht abhängig von der Menge Wirkstoff im Futter (
Ziv 1981c).
Harnapparat
Hunde erhielten i.m. 200'000 IU/kg CMS. Die höchste Konzentration wurde im Harn nach 4 bis 5 Stunden erreicht (
Anonymous 1968d).
Nach der Einzelgabe von 150 mg CMS an
Menschen mit ungestörter Nierenfunktion wurde im Harn eine antibiotische Konzentration von 200 - 270 µg/ml 2 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Nach 8 Stunden betrug die Konzentration noch 15 - 25 µg/ml (
McEvoy 1992a).
ZNS
Nach der i.v. Verabreichung von CMS beträgt die Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit 25% der Plasmakonzentration (
Dowling 2006b).
Die Injektion von 1'000 IU CL in die Cisterna magna von
Kaninchen führte zu nachweisbaren Konzentrationen in der Cerebrospinalflüssigkeit für mindestens 4 - 6 Stunden. Hingegen konnte nach einer s.c. Injektion von 10'000 IU/kg Polymyxin A, B sowie CL nach 1, 2 sowie 4 Stunden kein Wirkstoff in der Cerebrospinalflüssigkeit nachgewiesen werden (
Brownlee 1952a).
Nur minimale antibiotisch wirksame Konzentrationen werden beim
Menschen in der Cerebrospinalflüssigkeit nach der i.m. oder i.v. Verabreichung von CMS in Patienten mit normalen sowie entzündeten Meningen erreicht (
McEvoy 1992a).
Plazenta
CL tritt sowohl beim Tier (
McEvoy 1992a) als auch beim Menschen (
Lagler 2008a) in die Plazenta über.
Milch / Euter
CL gelangt in die Milch (
McEvoy 1992a;
Lagler 2008a).
In einem Versuch wurden intramammär 100'000 bzw. 500'000 IU/Viertel CS in nur einem Viertel pro
Rind verabreicht. CL konnte in die Milch der unbehandelten Viertel diffundieren, jedoch blieben die Mengen, wenn überhaupt nachweisbar, sehr gering. Unterschiede in der erreichten Konzentration in der Milch waren vorhanden je nachdem ob der Wirkstoff in die vorderen oder hinteren Viertel verabreicht wurde. Höhere Konzentrationen wurden in den vorderen Vierteln erreicht (
Moretain 1987a). In einer weiteren Studie konnte nach der i.m. Injektion von 50'000 IU/kg CMS nur wenig Wirkstoff in der Milch gefunden werden (
Archimbault 1980a).
Bei
Mutterschafen wurde der Übergang des Wirkstoffes vom Blut in die Milch nach einer i.m. Injektion verglichen. Bei gleichen Dosen erreichte CMS eine höhere Wirkstoffkonzentration in der Milch als CL, und dies sowohl bei den Tieren mit als auch ohne Mastitis (
Ziv 1981c). Die Wirkstoffkonzentration in der Milch war immer tiefer als im Serum (
Ziv 1973d).
Metabolismus
Das metabolische Schicksal des Colistins (CL) ist nicht bekannt (
Goodwin 1970a) und es gibt diesbezüglich nur wenige Berichte (
Li 2005c).
In-vitro ist CL, wie die anderen Polymyxine, auf eine Verdauung durch Pepsin, Trypsin oder Papain vollständig resistent (
Brownlee 1952a). Ausser dem bakteriellen Enzym Agarase (
Vogler 1966a), gibt es keine Berichte über Enzyme, welche das Polymyxin-Molekül
in-vitro hydrolysieren können (
al-Khayyat 1973c).
Hunde sind in der Lage, CL in eine Bindung zu metabolisieren, die antibiotisch nicht aktiv ist. In einem Versuch wurden ungefähr
2⁄
3 des total ausgeschiedenen CL als antibiotisch aktiver Wirkstoff eliminiert, währenddem der restliche
1⁄
3 aus einem antibiotisch inaktiven Metaboliten bestand (
al-Khayyat 1973a).
Nach der i.v. Gabe von 1 mg/kg Colistinsulfat (CS) an
Ratten war nur ein kleiner Teil der Dosis im Harn nachweisbar und die renalen Clearance-Werte deuteten darauf hin, dass eine ausgedehnte tubuläre Reabsorption des CL stattfinden muss (
Li 2003d).
Colistinmethansulfonat-Natrium (CMS) wird während oder nach der Absorption zum CL (Base) hydrolysiert (
Bergan 1982a;
Li 2003b;
Sweetman 2008a). Die Hydrolyse-Rate unterliegt individuellen Variationen (
Barnett 1964a).
Elimination
Colistin (CL) wird v.a. über einen nicht renalen Weg eliminiert, weil die Substanz in den Nieren weitgehend reabsorbiert wird (
Li 2004b;
Li 2003d). CL wird über den Kot ausgeschieden, wobei der Wirkstoff zum grössten Teil in einer inaktiven Form vorliegt (
Demuth 2008a). Nur 1 bis 10% einer p.o. verabreichten Dosis kann in den Fäzes in biologisch aktiver Form nachgewiesen werden (
Brownlee 1952a). Der hohe Anteil an inaktiviertem CL kann möglicherweise durch eine inaktivierende Bindung an die Phospholipide und Lipopolysaccharide der gramnegativen intestinalen Bakterien erklärt werden (
Ziv 1981c). Colistinmethansulfonat-Natrium (CMS) wird schnell aus dem Serum eliminiert (
Archimbault 1980a) und wird schneller als
Polymyxin B (PMB) (
Craig 1973a;
Mann 1969a) oder die Muttersubstanz (
Ziv 1981c) über die Nieren eliminiert; dies könnte auch seine geringere Toxizität erklären (
Kunin 1970a).
In einer Studie wurden bei
Hunden Pankreassaft, Galle, Harn, und Serum nach der i.v. Gabe von
Erythromycin,
Kanamycin,
Lincomycin und CMS untersucht. Nach der i.v. Verabreichung von 2 mg/kg CMS konnten 49% der verabreichten Dosis innerhalb von 8 Stunden im Harn nachgewiesen werden. Die höchste Konzentration im Harn (580 µg/ml) sowie in der Galle (0,2 µg/ml) wurde nach 30 Minuten erreicht. Im Pankreassaft war der Wirkstoff über den ganzen Zeitraum nicht nachweisbar und im Serum waren nach 8 Stunden nur noch Spuren vorhanden. Die Nieren waren der Hauptausscheidungsweg dieser Antibiotika (
Wyman 1968a).
Bei
Schafen wird CMS nach einer i.m. Injektion schneller als CS eliminiert (
Ziv 1973d).
Nach der i.v. Gabe von 15 mg/kg CMS an
Ratten wurden innerhalb von 24 Stunden ungefähr 60% der verabreichten Dosis (
Li 2004b;
Li 2005d) in Form eines Gemisches aus CMS und CL im Harn ausgeschieden (
Li 2004b). In einem anderen Versuch, hingegen, konnte nach i.v. Injektion von 1 mg/kg CS innerhalb von 12 Stunden nur 0,18 ± 0,14% der Dosis im Harn als unverändertes CL gefunden werden (
Li 2003d).
Beim
Menschen werden CMS und seine Metaboliten hauptsächlich über die Nieren via glomeruläre Filtration ausgeschieden. Im Harn ist die antibiotische Wirkung meistens höher als im Serum (
McEvoy 1992a). Ein Teil der verabreichten Dosis CMS wird
in-vivo zu CL umgewandelt (
Li 2004b), welches hauptsächlich über nicht-renalem Weg eliminiert wird. Bei Nierenfunktionsstörungen ist die Elimination des CMS via Nieren reduziert und ein grösserer Teil wird in CL umgewandelt (
Li 2006c).
Bioverfügbarkeit
Colistinsulfat
Der Wirkstoff wird nach oraler Verabreichung nur in sehr geringen Mengen aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert (
Demuth 2008a).
Wirkungseintritt
| Kalb: | Nach der i.m. Injektion von 5 mg/kg/Tag CMS für 3 Tage wurden potentiell wirksame Serumkonzentrationen 9 - 12 Stunden nach der Injektion erreicht; eine sehr geringe Wirkstoffakkumulation trat im Serum auf (Ziv 1981c). |
Wirkungsdauer / -maximum
| Hund: | Nach der i.m. Injektion von 1 mg/kg Colistinmethansulfonat (CMS) werden signifikante Serumwerte für 6 Stunden erhalten. Mit der doppelten Dosis werden höhere Werte für mehr als 6 Stunden erreicht (Schwartz 1960a). |
| |
| Kalb: | Nach der i.m. Injektion von 2,5 mg/kg Colistinsulfat (CS) werden im Blut antibiotisch wirksame Konzentrationen (0,5 µg/ml) für 4 bis 6 Stunden erreicht (Ziv 1980e). |
| |
| Kalb / Rind: | Nach der i.m. Gabe von 50'000 IU/kg CMS bleibt ein therapeutischer Wirkspiegel während ungefähr 12 Stunden bestehen (Archimbault 1980a). |
| |
| Kaninchen: | Nach der i.m. Injektion von 22, 44 und 110 mg/kg CMS bleiben Serumkonzentrationen über 0,5 µg/ml für mindestens 48 Stunden bestehen (Schwartz 1960a). |
| |
| Nach der i.m. Injektion von 2,5 mg/kg CMS war der Wirkstoff 6 Stunden später im Serum nicht mehr nachweisbar (Kunin 1971a). |
Wirkspiegel
Es sollte ein Serumspiegel von 3 bis 5 µg/ml erreicht werden (
Kroker 1999b;
Shy-Modjeska 1984a).
E. coli, Aerobacter aerogenes, Salmonella spp., Klebsiella spp. und verwandte Spezies sowie Ps. aeruginosa aus menschlichem Material sind sehr empfindlich gegen
in-vitro Konzentrationen von 0,05 - 4 µg/ml (
Ziv 1980e).
Da über 50% des CL an Gewebeproteine gebunden sind, kann der Blutspiegel nur begrenzt zur pharmakokinetischen Beurteilung herangezogen werden (
Kroker 1999b).
Nach der Verabreichung von CMS an
Kaninchen wird die maximale Konzentration nach ungefähr 2 Stunden erreicht (
Archimbault 1980a).
Mittlere Plasmakonzentration, Css
Colistinmethansulfonat-Natrium
Maximale Plasmakonzentration, Cmax
Colistin (Base)
Colistinmethansulfonat-Natrium
| Hund: | nach i.m. 0,56 mg/kg: 0,26 µg/ml (Schwartz 1960a) |
| nach i.m. 1,15 mg/kg: 6,6 µg/ml (Schwartz 1960a) |
| nach i.m. 2,2 mg/kg/6 h: 5,0 µg/ml (al-Khayyat 1973b) |
| nach i.m. 2,2 mg/kg/12 h: 5,5 ± 0,25 µg/ml (al-Khayyat 1973b) |
| nach i.m. 200'000 IU/kg: 235 IU/ml (Anonymous 1968d) |
| |
| Kalb: | nach i.m. 5 mg/kg: 7,5 µg/ml (Ziv 1981c) |
| nach i.m. 5 mg/kg: 14,1 ± 5,05 µg/ml (Ziv 1980e) |
| |
| Schaf: | nach i.m. 3,5 mg/kg: 10 µg/ml (Ziv 1973d) |
| nach i.m. 7,5 mg/kg: 28,5 µg/ml (Ziv 1973d) |
| |
| Kaninchen: | nach i.m. 12 mg/kg: 2,22 µg/ml (Schwartz 1960a) |
| nach i.m. 24 mg/kg: 2,05 µg/ml (Schwartz 1960a) |
| nach i.m. 60 mg/kg: 1,02 µg/ml (Schwartz 1960a) |
| |
| Maus: | nach s.c. 10'000 IU: 225 IU/ml (Anonymous 1968d) |
| nach i.m. 125'000 IU/kg: 13,33 ± 4,61 mg/l (Montero 2002a) |
| |
| Mensch: | nach i.m. 150 mg: 5 - 7,5 µg/ml (McEvoy 1992a) |
Colistinsulfat
| Hund: | nach i.m. 1,1 mg/kg/12 h: 1,5 ± 0,20 µg/ml (al-Khayyat 1973b) |
| nach i.m. 2,2 mg/kg/12 h: 3,3 ± 0,40 µg/ml (al-Khayyat 1973b) |
| |
| Kalb: | nach i.m. 2,5 mg/kg: 3,7 ± 0,67 µg/ml (Ziv 1980e) |
| nach i.m. 5,0 mg/kg: 5,0 ± 1,15 µg/ml (Ziv 1980e) |
| nach i.m. 25 000 IU/kg: 37,00 ± 10,34 IU/ml (Renard 1991a) |
| |
| Schaf: | nach i.m. 3,5 mg/kg: 9 µg/ml (Ziv 1973d) |
| nach i.m. 7,5 mg/kg: 19,5 µg/ml (Ziv 1973d) |
| |
| Ferkel: | nach i.m. 2,5 mg/kg: 3,73 ± 0,28 µg/ml (Lin 2005a) |
| nach i.m. 5 mg/kg: 6,40 ± 0,18 µg/ml (Lin 2005a) |
| |
| Kaninchen: | nach i.m. 11 mg/kg: 1,55 µg/ml (Schwartz 1960a) |
| nach i.m. 30 mg/kg: 2,05 µg/ml (Schwartz 1960a) |
| nach i.m. 60 mg/kg: 11,98 µg/ml (Schwartz 1960a) |
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration, Tmax
Colistin (Base)
Colistinmethansulfonat-Natrium
Colistinsulfat
| Hund: | nach i.m. 1,1 mg/kg/12 h: ca. 2 h (al-Khayyat 1973b) |
| nach i.m. 2,2 mg/kg/12 h: ca. 2 h (al-Khayyat 1973b) |
| |
| Kalb: | nach i.m. 2,5 mg/kg: 1 h (Ziv 1980e) |
| nach i.m. 5 mg/kg: 1 h (Ziv 1980e) |
| nach i.m. 25'000 IU/kg: 0,50 ± 0,11 h (Renard 1991a) |
| |
| Schaf: | nach i.m. 3,5 mg/kg: 2 h (Ziv 1973d) |
| nach i.m. 7,5 mg/kg: 2 h (Ziv 1973d) |
| |
| Ferkel: | nach i.m. 2,5 mg/kg: 32 ± 1,5 min (Lin 2005a) |
| nach i.m. 5 mg/kg: 34 ± 1,8 min (Lin 2005a) |
| |
| Kaninchen: | nach i.m. 11 mg/kg: 2 h (Schwartz 1960a) |
| nach i.m. 30 mg/kg: 2 h (Schwartz 1960a) |
| nach i.m. 60 mg/kg: 2 h (Schwartz 1960a) |
Eliminationshalbwertszeit
Colistin (Base)
Die Eliminationshalbwertszeit des Colistins (Base) beträgt 4 bis 5 Stunden; es sind fast keine speziesspezifischen Angaben vorhanden (
Kroker 1999b). In einer Studie wies CL eine bedeutend längere Eliminationshalbwertszeit als CMS auf (
Li 2003c).
Colistinmethansulfonat-Natrium
| Hund: | nach i.m. 2,2 mg/kg alle 6 h: 1,4 h (al-Khayyat 1973b) |
| Hund: | nach i.m. 2,2 mg/kg alle 12 h: 1,5 ± 0,31 h (al-Khayyat 1973b) |
| |
| Kalb: | nach i.m. 5 mg/kg: 2 h (Ziv 1981c; Ziv 1980e) |
| nach i.m. 50'000 IU/kg: 4,5 h (Archimbault 1980a) |
| Rind: | nach i.m. 50'000 IU/kg (4 mg/kg): 6,8 h (Archimbault 1980a) |
| |
| Maus: | nach i.m. 125'000 IU/kg: 0,52 h (Montero 2002a) |
| |
| Ratte: | nach i.v. 15 mg/kg: 23,6 ± 3,9 min (Li 2004b) |
| |
| Mensch: | nach i.v. 1,63 - 3,11 mg/kg: 124 ± 52 min (Li 2003c) |
Colistinsulfat
| Hund: | nach i.m. 2,2 mg/kg: 150 ± 18 min (al-Khayyat 1973a) |
| nach i.m. 2,2 mg/kg alle 12 h: 2,5 ± 0,30 h (al-Khayyat 1973b) |
| nach i.m. 1,1 mg/kg alle 12 h: 2,7 ± 0,14 h (al-Khayyat 1973b) |
| |
| Kalb: | nach i.v. 5 mg/kg (25'000 IU/kg): 269 ± 58 min (Ziv 1982a) |
| nach i.v. 5 mg/kg: 271 ± 109 min (Renard 1991a) |
| nach i.v. 25'000 IU/kg: 4,52 ± 1,81 h (Renard 1991a) |
| nach i.m. 2,5 mg/kg: 4 - 5 h (Ziv 1980e) |
| nach i.m. 5 mg/kg: 4 - 5 h (Ziv 1980e) |
| nach i.m. 25'000 IU/kg: 6,57 ± 0,94 h (Renard 1991a) |
| |
| Ferkel: | nach 2,5 mg/kg: 256 ± 14 min (Lin 2005a) |
| nach i.v. 2,5 mg/kg: 251,28 ± 12,53 min (Lin 2005a) |
| nach i.m. 5 mg/kg: 264 ± 29 min (Lin 2005a) |
| |
| Ratte: | nach i.v. 1 mg/kg : 74,6 ± 13,2 min (Li 2003d) |
MRT (Mean residence time)
Colistinsulfat
| Kalb: | nach i.v. 25'000 IU/kg: 3,87 ± 2,74 h (Renard 1991a) |
| nach i.m. 25'000 IU/kg: 7,34 ± 1,11 h (Renard 1991a) |
| |
| Ferkel: | nach i.v. 2,5 mg/kg: 323,2 ± 20,8 min (Lin 2005a) |
| nach i.m. 2,5 mg/kg: 275,4 ± 13,5 min (Lin 2005a) |
| nach i.m. 5 mg/kg: 292,1 ± 18,8 min (Lin 2005a) |
| |
| Ratte: | nach i.v. 1 mg/kg: 94,9 ± 12,3 min (Harris 1989a) |
Verteilungsvolumen
Colistin (Base)
| Kalb: | nach i.v. 5 mg/kg: 1,30 ± 0,29 l/kg (Ziv 1982a) |
Colistinmethansulfonat-Natrium
| Ratte: | nach i.v. 15 mg/kg: 299 ± 55 ml/kg (Li 2004b) |
| |
| Mensch: | nach i.v. 1,63 - 3,11 mg/kg: 340 ± 95 ml/kg (Li 2003c) |
Colistinsulfat
| Kalb: | nach i.v. 25'000 IU/kg: 1,02 ± 0,29 l/kg (Renard 1991a) |
| nach i.m. 25'000 IU/kg: 1,37 ± 0,22 l/kg (Renard 1991a) |
| |
| Ratte: | nach i.v. 1 mg/kg: 496 ± 60 ml/kg (Li 2003d) |
AUC
Colistin (Base)
| Kalb: | nach i.v. 5 mg/kg: AUC0-600min: 1'507 ± 203 mg●min/l (Ziv 1982a) |
Colistinmethansulfonat-Natrium
| Maus: | nach i.m. 125'000 IU/kg: 11,96 mg●h/l (Montero 2002a) |
| Ratte: | nach i.v. 15 mg/kg: 21,8 ± 3,0 mg●h/l (Li 2004b) |
Colistinsulfat
| Kalb: | nach i.v. 25'000 IU/kg: 180,64 ± 47,73 IU●h/ml (Renard 1991a) |
| nach i.m. 25 000 IU/kg: 194,62 ± 64,62 IU●h/ml (Renard 1991a) |
| |
| Ferkel: | nach i.v. 2,5 mg/kg: 821,9 ± 65,5 µg●min/ml (Lin 2005a) |
| nach i.m. 5 mg/kg: 1'453,9 ± 142,9 µg●min/ml (Lin 2005a) |
| nach i.m. 2,5 mg/kg: 788,6 ± 56,9 µg●min/ml (Lin 2005a) |
Plasmaproteinbindung
Nach der i.m. Injektion beim
Hund ist die Bindung des Colistinmethansulfonat-Natriums (CMS) an Plasmaproteine wesentlich geringer als die des Colistinsulfats (CS). Der Bindungsgrad ist nicht von der Wirkstoffkonzentration abhängig. Die hohe Bindung des Sulfat-Salzes an Plasmaproteine ist wahrscheinlich durch seine stark geladenen Aminogruppen bedingt (
EMEA 2002j).
Colistin (Base)
Colistinmethansulfonat-Natrium
Colistinsulfat
| Hund: | nach i.m.: 30 - 50% (al-Khayyat 1973a) |
| |
| Kalb: | 45 ± 4,0% (Ziv 1980e). |
| |
| Rind: | 56,0 ± 2,8% (Gleichgewichts-Dialyse) bzw. 69,8 ± 5,6% (Ultrafiltrationsmethode) (Ziv 1972a) |
| |
| Schaf: | ungefähr 70% (Archimbault 1980a) |
| 60,4 ± 2,6% (Gleichgewichts-Dialyse) bzw. 71,6 ± 4,2% (Ultrafiltrationsmethode) (Ziv 1972a) |
Clearance
Colistin (Base)
| Kalb: | nach i.v. 5 mg/kg: 3,4 ± 0,5 ml/min●kg (Ziv 1982a) |
Colistinmethansulfonat-Natrium
| Ratte: | nach i.v. 15 mg/kg: 11,7 ± 1,8 ml/min/kg (Li 2004b) |
| |
| Mensch: | nach i.v. 1,63 - 3,11 mg/kg : 2,01 ± 0,46 ml/min/kg (Li 2003c) |
Colistinsulfat
| Kalb: | nach i.v. 25'000 IU/kg: 0,15 ± 0,03 l/h●kg (Renard 1991a) |
| nach i.m. 25'000 IU/kg: 0,15 ± 0,03 l/h●kg (Renard 1991a) |
| |
| Ferkel: | nach i.m. 2,5 mg/kg: 0,0032 ± 0,00021 l/kg●min (Lin 2005a) |
| nach i.m. 5 mg/kg : 0,0035 ± 0,00033 l/kg●min (Lin 2005a) |
| nach i.v. 2,5 mg/kg: 0,0031 ± 0,00025 l/kg●min (Lin 2005a) |
| |
| Ratte: | nach i.v. 1 mg/kg: 4,5 - 6,1 ml/min/kg (Li 2003d) |