Anwendungssicherheit

Amantadin besitzt vorallem bei Hund und Katze ein schmales therapeutisches Fenster und Überdosierungen können schwerwiegende Symptome hervorrufen (Plumb 2015a).
 

Maximale sichere Plasmakonzentration, C_max

Beim Pferd liegt die maximale sichere Plasmakonzentration wahrscheinlich bei über 2000 bis möglicherweise 4000 ng/ml (Rees 1997a).
 

Akute Toxizität

Symptome

Ängstliches Verhalten, Unruhe sowie Mundtrockenheit können auf eine Intoxikation hinweisen (Plumb 2015a).
 
In einer Studie mit Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Hunden, Rhesusaffen, grünen Meerkatzen und Pferden waren die Anzeichen einer Intoxikation durch Amantadin, unabhängig davon ob es sich um letale oder nicht-letale Dosen handelte, gleich. Es kam zu Tremor und kurzen, klonischen Krämpfen. Die Verabreichungsart (p.o., i.p. oder i.v.) spielte dabei keine Rolle. Nach letalen Dose konnten zudem Anzeichen von Atemnot und Krampfanfällen, welche ev. durch den Sauerstoffmangel hervorgerufen wurden, beobachtet werden. Nach der Verabreichung von nicht-letalen Dosen überlebten die Tiere trotz wiederholter Krampfanfälle ohne Folgeschäden (Vernier 1969a).
 

Hund

Dosen von 15 mg/kg haben bei Hunden Auswirkungen auf das Verhalten. Dem Animal Poison Control Center (APCC) der American Society for the Prevention of Cruelty to Animals (ASPCA) wurden von 2009 bis 2013 36 Fälle mit einer Amantadinintoxikation gemeldet. In 31 Fällen waren Hunde betroffen und 11 davon zeigten folgenden Symptome: Tremor (45% der Fälle), sowie Ängstlichkeit, Ataxie, Hypersalivation und/oder Erbrechen (18% der Fälle) (Plumb 2015a).
 

Kardiovaskuläres System

Dosen ab 13,5 mg/kg, i.v. appliziert, führten bei anästhesierten Mischlingshunden zu einer Senkung des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAP) bis auf 59 mmHg. Innerhalb von 5 - 10 Minuten stellten sich allerdings wieder Normalwerte ein. Nach Dosen von 40,5 mg/kg i.v. kam es bei der Hälfte der Tiere unmittelbar nach der Injektion zu markanten Blutdrucksenkungen, akutem Herzkreislaufversagen und zum Tod (Vernier 1969a). Dosen unter 40,5 mg/kg i.v. führten nur zu leichten Erhöhungen der Herzfrequenz. Arrhythmien in Form eines Bigeminus oder ventrikulären Extrasystolen (VES) traten im Einzelfall ab einer Dosis von 13,5 mg/kg i.v. und bei allen Tieren mit Dosen von 40,5 mg/kg i.v. auf. Nach schnell applizierten i.v. Injektionen von 12 bzw. 19 mg/kg folgten während 1 bzw. 2 - 9 Minuten Arrhythmien. Diese Resultate weisen auf einen transienten, vollständig reversiblen und dosisabhängigen Effekt hin. VES infolge kontinuierlicher i.v. Verabreichung traten ab einer Rate von 4 mg/kg/h mit einer Gesamtdosis von 12 mg/kg bzw. 1,5 mg/kg/h mit einer Gesamtdosis von 37 mg/kg auf. Einzelne p.o. Dosen von 37 bzw. 62 mg/kg hatten keine arrhythmische Wirkung (Vernier 1969a).
 
Dosen von mehr als 5 mg/kg Amantadin-HCl i.v. verminderten bei anästhesierten, paraplegischen (mittels Durchtrennung des Rückenmarks auf Höhe C-2) Hunden die myokardiale Kontraktionskraft (Vernier 1969a).
 

Respirationstrakt

Kumulative Dosen von 40,5 mg/kg Amantadin-HCl i.v. beeinflussten die Atemfrequenz anästhesierter Hunde nicht (Vernier 1969a).
 

Zentralnervensystem (ZNS)

Eine Dosis von 62 mg/kg führte innerhalb einer Stunde zu zentralnervösen Störungen wie Tremor, Myoklonien, kurzen, intermittierenden klonischen Krampfanfällen, Salivation, Mydriasis und Verlust des Pupillarreflexes. Diese dauerten 2 - 4 Stunden an, worauf eine vollständige Erholung innerhalb von 24 Stunden folgte. Dosierungen von 37 mg/kg riefen ebenfalls Anzeichen einer zentralnervösen Stimulation hervor, teilweise traten diese etwas später und mit verkürzter Erholungszeit auf (Vernier 1969a).
 

Katze

Dosen von 15 mg/kg haben bei Katzen Auswirkungen auf das Verhalten. Die toxische Dosis für die Katze liegt bei 30 mg/kg (Plumb 2015a).
 

Pferd

Zentralnervensystem (ZNS)

Dosen von über 15 mg/kg Amantadin i.v. führen bei Pferden zu unterschiedlich starken und unvorhersehbaren ZNS-Symptomen inkl. Krampfanfällen. In einer doppelblind angelegten Cross-over-Studie konnten nach der Applikation einer Einzeldosis von 15 mg/kg Amantadin i.v. während ca. 30 Minuten leichte und vorübergehende ZNS-Symptome beobachtet werden (Rees 1997a). Nach einer Dosierung von 20 mg/kg Amantadin i.v. konnten ebenfalls Krampfanfälle beobachtet werden; entscheidend dabei war die Plasmakonzentration, welche annähernd 4000 ng/ml oder mehr betrug (Oxford 1997a).
 

Maus

Zentralnervensystem (ZNS)

In Versuchsstudien mit Mäusen zeigte Amantadin-HCl in Dosen von 11,2 - 904 mg/kg p.o. im Vergleich zu D-Amphetamin nur einen mässigen Effekt auf die Zunahme der Spontanmotorik. Die Wirkung von Amphetamin war 100 - 200-mal potenter. Die stärkste Effekt von Amantadin-HCl ist 2 Stunden post applikationem zu beobachten und tritt, verglichen mit Amphetamin, leicht verzögert ein (Vernier 1969a).
 

Frettchen

Amantadin ist bei Frettchen in einer oralen Dosis von 100 mg/kg toxisch (Cross 1995a).
 

Rhesusaffe

Zentralnervensystem (ZNS)

Dosen von 150 - 500 mg/kg führten immer zu Mydriasis und variierend zu klonischen Krampfanfällen. Alle Tiere erholten sich innerhalb von 24 Stunden vollständig. Mit Dosen von ≤ 80 mg/kg konnten keine Intoxikationssymptome ausgelöst werden (Vernier 1969a).
 

Grüne Meerkatze

Kardiovaskuläres System

Bei der grünen Meerkatze folgten auf hohe experimentielle p.o. Dosen ventrikuläre Extrasystolen (VES). Die geschätze Effektivdosis (ED₅₀), welche bei der Hälfte der getesteten Tiere VES auslöste, liegt bei 46 mg/kg und entspricht nahezu der toxischen Dosis für Krampfanfälle und dem 15-Fachen der empfohlenen Dosierung für den Menschen (Vernier 1969a).
 

Zentralnervensystem (ZNS)

Dosen ≤ 75 mg/kg p.o. führten teilweise zu klonischen Krampfanfällen mit anschliessender Erholung (Vernier 1969a).
 

Mensch

Bei Menschen sind Todesfälle aufgrund von Überdosierungen bekannt, die niedrigste, bekannte, letale Dosis beträgt 1 g (McEvoy 2007a). Folgende Symptome sind Zeichen einer akuten Überdosierung:

 
Der Fallbericht einer 37-jährigen Patientin, welche in suizidaler Absicht 2,5 g Amantadin-HCl oral eingenommen hatte, zeigt, dass solch hohe Dosen toxisch auf das kardiovaskuläre und zentralnervöse System wirken. Symptome können bis 36 Stunden nach der Aufnahme von toxischen Mengen auftreten. Dazu zählen Herzstillstand, Hypotension, Bradykardie, kardiale Erregungsleitungsstörungen sowie maligne ventrikuläre Tachyarrhythmien. Im genannten Fall zeigten sich im EKG, während und 48 Stunden nach dem Herzstillstand mit erfolgreicher Reanimation, Torsade de pointes mit darauffolgendem Kammerflimmern. Der Einsatz von Substanzen mit adrenerger Wirkung, insbesondere Dopamin, schien die ventrikuläre Tachyarrhythmie noch zu verschlimmern (Sartori 1984a; McEvoy 2007a). Aus diesem Grund ist eine gründliche Überwachung und eine kontinuierliche Kontrolle der Herzfunktion mittels Elektrokardiogramm (EKG) für 36 - 48 Stunden nach der Intoxikation notwendig. Besondere Vorsicht gilt beim Einsatz von adrenergen Substanzen zur Stabilisierung des Blutdrucks und der Herzfrequenz. Diese können in Kombination mit Amantadin eine Prädisposition für maligne ventrikuläre Tachyarrhythmien verschlimmern (Sartori 1984a).
 

LD₅₀

Hund

Beim Hund (m/w) wird die orale LD₅₀ mit > 372 mg/kg angegeben. Dabei muss jedoch beachtet werden, dass in der durchgeführten Studie 3 von 4 Hunden ab einer Dosis ≥ 93 mg/kg neben den zentralnervösen Symptomen mit Erbrechen reagierten. Das Tier, welches nach einer Dosis von 93 mg/kg keine Emesis zeigte, verstarb bereits nach einer deutlich niedrigeren Dosis, als der angegebenen LD₅₀. Die zentralnervöse Symptomatik war gleich wie bei den überlebenden Tieren (Vernier 1969a).
 

Pferd

Es gibt einen Bericht über eine tödliche Dosis von 384 mg/kg p.o. Das Pferd starb 18 Stunden nach der Intoxikation, nachdem es 1 Stunde post applikationem Tremor sowie Hypersensitivität bzw. nach darauffolgenden 6 Stunden kurze, intermittierende klonische Krämpfe mit Prostration und Zittern zeigte (Vernier 1969a).
 

Rhesusaffe

Die orale LD₅₀ wird mit > 500 mg/kg angegeben. Es gilt aber zu berücksichtigen, dass die Tiere nach einer Dosis von 200 - 500 mg/kg innerhalb 1 Stunde Erbrechen zeigten (Vernier 1969a).
 

Chronische Toxizität

Ratte

Eine 2-Jahres-Studie zur chronischen Toxizität von Amantadin wurde über 94 Wochen mit 30 Ratten pro Gruppe (m/w) durchgeführt. Die Tiere erhielten jeweils einmal täglich, während 5 Tagen in der Woche, p.o. 0 (Kontrollgruppe), 16, 80 und 100 - 160 mg/kg Amantadin-HCl. Es zeigte sich, dass Amantadin allgemein zu einer geschlechtsunabhängigen, moderaten Verminderung der Körpergewichtszunahme führt; davon nicht betroffen war die Gruppe mit der niedrigsten Dosis (16 mg/kg). In der Gruppe mit der mittleren Dosis (80 mg/kg) war dieser Effekt nur schwach ausgeprägt und hauptsächlich bei den weiblichen Tieren beobachtbar; die grössten Veränderungen zeigten sich in der Gruppe mit der höchsten Dosierung (100 - 160 mg/kg). Eine auffallend hohe Mortalität war ebenfalls nur in dieser Gruppe evident und betraf die ersten 3 Monate bzw. vorwiegend den ersten Monat; zudem konnte eine erhöhte Infektanfälligkeit festgestellt werden. Zu zentralnervösen Symptomen, 1 - 6 Stunden postapplikationem, kam es nur nach Höchstdosierungen (100 - 160 mg/kg). Die Symptome traten über die gesamte Studienzeit auf, nahmen jedoch nach den ersten 3 Monaten in Frequenz und Intensität ab. Während den ersten 12 Wochen zeigte sich bei den Tieren, welche die mittlere Dosis (80 mg/kg) und die höchste Dosis (100 - 160 mg/kg) erhielten, eine reduzierte Futteraufnahme sowie eine verminderte Gewichtszunahme; die weiblichen Tiere in der Gruppe mit der Höchstdosierung schienen zudem eine leicht verminderte Futterverwertung aufzuweisen. Die untersuchten Laborparameter (Hämatologie, klinische Chemie, Harn) sowie die ophthalmologische Untersuchung zeigten keine signifikanten Veränderungen.
 
Die in der Sektion festgestellten Veränderungen bei den Tieren der Höchstdosis-Gruppe sind wahrscheinlich auf die verminderte Futteraufnahme zurückzuführen. Histologisch konnten keine Veränderungen nachgewiesen werden (Vernier 1969a).
 

Hund

In einer 2-Jahres-Studie mit 4 Gruppen zu je 8 Hunden der Rasse Beagle, unterschiedlichen Alters und Geschlechts, wurde den Tieren Amantadin-HCl p.o., einmal täglich, an 5 Tagen pro Woche jeweils 3 Stunden vor der Fütterung, auf nüchternen Magen verabreicht. Der Wirkstoff wurde in Form von Kapseln und in Dosierungen von 0 (Kontrollgruppe), 8, 40 und 40 - 80 mg/kg appliziert. Während der gesamten Studiendauer starben insgesamt 5 männliche Tiere. In der Höchstdosis-Gruppe (40 - 80 mg/kg) waren 3 Tiere aufgrund einer Aspiration von Erbrochenem und Ersticken während Krampfanfällen gestorben; 1 Tier aus der Gruppe mit der mittleren Dosis (40 mg/kg) starb wahrscheinlich an den Folgen des Erbrechens und ein Beagle der Gruppe mit der niedrigsten Dosierung (8 mg/kg) verstarb aufgrund einer bakteriellen Pneumonie. Erbrechen trat regelmässig nach der Höchstdosis, gelgentlich nach der mittleren (40 mg/kg) und nie nach der niedrigsten Dosierung (8 mg/kg) auf. Die Tiere aus der Gruppe mit einer Dosierung von 40 mg/kg zeigten anfänglich Zittern, Exzitation, Mydriasis und eine erhöhte Sensibilität gegenüber Stimuli. Diese Symptome traten 1 - 6 Stunden nach der Applikation auf und verschwanden innerhalb von 18 Stunden wieder vollständig; die Intensität der Symptomatik nahm mit zunehmender Behandlungsdauer ab. In der postexzitatorischen Phase kam es zu Depression, Stupor und Ataxie. Die stufenweise Steigerung um jeweils 5 mg/kg bis auf 50 mg/kg führte vermehrt zu Exzitationen. Nach 3 - 9 Monaten schien sich eine gewisse Toleranz gegen die stimulierende Wirkung von Amantadin einzustellen. Es konnten aber über die gesamte Studiendauer ein verstärkter Bewegungsdrang und eine erhöhte Stimulusempfindlichkeit beobachtet werden. Die Tiere in der Gruppe mit der höchsten Dosiierung (40 - 80 mg/kg) zeigten mindestens einmal während den ersten 18 Monaten kurze, singuläre, konvulsive Episoden. Eine reduzierte Futteraufnahme wurde bei den Gruppen mit 40 resp. 40 - 80 mg/kg festgestellt, während die Tiere der Gruppe mit der tiefsten Dosis (8 mg/kg) eine Gewichtszunahme verzeichneten. Zwischen der Gruppe mit der tiefsten Dosierung und der Kontrollgruppe konnten während der gesamten Studiendauer keine Unterschiede bezüglich Verhalten, Futteraufnahme, Wachstum und Allgemeinzustand festgestellt werden. Die gemessenen, physiologischen Parameter (Hämatologie, klinische Chemie, Gerinnung, Harn, EKG, Neurostatus) waren bei allen Gruppen einheitlich. Einzig eine vorübergehende Erniedrigung des Hämoglobins und des Hämatokrits konnte in der Gruppe mit der Höchstdosis beobachtet werden; der Befund war nach 6 Monaten wieder im Normbereich. Es gab keine Hinweise auf Auswirkungen von Amantadin auf das Herz bzw. die Herzfunktion. Die ophthalmologischen Untersuchungen blieben im Bezug auf die verabreichte Substanz ohne Befund und in der Sektion konnten keine Wirkstoff-bezogenen Veränderungen festgestellt werden (Vernier 1969a).
 
Im Anschluss an die oben beschriebene Studie wurde zur Präzisierung der höchsten tolerierten Dosis eine weitere 6-monatige Studie durchgeführt. Dazu dienten zwei Hundegruppen mit je 10 Beagles. Die Dosis betrug 0 (Kontrollgruppe) bzw. 30 mg/kg/Tag. Die Reslutate lieferten jedoch keine Hinweise auf mögliche Auswirkungen durch die Behandlung mit Amantadin bezüglich ZNS, Futteraufnahme, Körpergewicht und das allgemeine Verhalten. Die ophthalmologischen Untersuchungen sowie die Laborparameter (Hämatologie, klinische Chemie und Harnanalyse) waren ebenfalls unauffällig. Auch die Sektion und die anschliessende Histologie zeigten keine Substanz-bedingten Veränderungen (Vernier 1969a).
 

Rhesusaffe

Zur Untersuchung der chronischen Toxizität von Amantadin wurde eine 6-monatige Studie mit Rhesusaffen durchgeführt. Die Jungtiere wurden in 4 Gruppen zu je 4 Tieren eingeteilt und erhielten an 5 Tagen pro Woche p.o. 0 (Kontrollgruppe), 10, 40 oder 100 mg/kg Amantadin-HCl. Bis auf ein Weibchen überlebten alle Tiere. Das weibliche Tier aus der Gruppe mit der höchsten Dosierung (100 mg/kg) starb nach der 5. Dosis infolge einer erst in der Sektion entdeckten, vorbestehenden, chronischen Lebererkrankung. Anzeichen einer zentralnervösen Stimulation wurden in der Gruppe mit der höchsten Dosierung regelmässig beobachtet. In der Gruppe mit der Dosierung von 40 mg/kg kam es nur sporadisch zu zentralnervösen Symptomen. Eine temporäre Erhöhung der Dosis von 100 mg/kg auf 110 mg/kg führte zu einer verstärken Symptomatik und zu Krampfanfällen. Das Allgemeinbefinden, die Futteraufnahme sowie die spinalen Reflexe wiesen keine abnormen Befunde auf. 2 Tiere zeigten intermittierenden Durchfall, was aber nicht auf die verabreichte Substanz zurückgeführt wurde. Die beobachteten Krampfanfälle hatten eine Dauer von 45 - 90 Sekunden und wurden durch eine, den Tieren unbekannte, Betreuungsperson ausgelöst. Die Dosierung von 10 mg/kg führte zu keinen Exzitationen. Das Körpergewicht aller Tiere zeigte während der gesamten Studiendauer keine bedeutsamen Veränderungen. Das hämatologische Blutbild wies teilweise eine erhöhte Leukozytenzahl und im Einzelfall eine Eosinophilie auf. Bei einzelnen Tieren konnte eine Leukozytose in Kombination mit einer atypischen Lymphozytose festgestellt werden, dies wurde jedoch auf eine Pneumonyssis semicola-Infektion zurückgeführt. Bei unterschiedlichen, teilweise vereinzelten Abweichungen der klinischen Chemiewerte (Blutglucose, Harnstoff, alkalische Phosphatase usw.) handelte es sich um Nebenbefunde, die vermutlich nicht im Zusammenhang mit verabreichten Substanz standen. Cholesterol- und Desmosterolwerte waren abgesehen von den grossen individuellen Abweichungen unauffällig. Die Harnanalysen sowie die ophthalmologischen Untersuchungen waren in Bezug auf die Amantadinbehandlung ohne Befund. Die im EKG festgestellten Extrasystolen mit gelegentlich abwesenden T-Wellen waren innerhalb des Referenzbereichs für diese Spezies und zeigten kein konsistentes, wiederauftretendes Muster. Die Autoren führten diese somit auf Stress im Rahmen des experimentellen Handlings zurück. In der Sektion wurden keine relevanten Veränderungen gefunden, welche Rückschlüsse auf eine Schadwirkung durch Amantadin zugelassen hätten. Zusammenfassend zeigten sich bei den Affen weniger toxische Effekte als beim Hund (Vernier 1969a).
 

Reproduktion (Embryo- / Fetotoxizität)

Pferd

Amantadin sollte aufgrund fetotoxischer Wirkungen nicht bei tragenden Stuten eingesetzt werden (Halbmayr 2016a).
 

Ratte

Amantadin, in einer Dosierung von 10 mg/kg p.o über das Futter verabreicht, hatte weder einen Effekt auf die Elterngeneration noch auf deren Nachwuchs, welcher dem Wirkstoff vom Zeitpunkt des Absetzens bis zum Erreichen des Erwachsenenalters ausgesetzt war. Auch in den zwei darauffolgenden Reproduktionszyklen konnten keine negativen Auswirkungen festgestellt werden. Eine Dosiserhöhung auf 32 mg/kg p.o. hatte Exziationen zur Folge, was die Fertilität und Laktation negativ beeinflusste. Während der Studie wurden keine fetalen Missbildungen beobachtet (Vernier 1969a). Andere Autoren geben an, dass bei Ratten mit hohen Dosen eine teratogene Wirkung nachgewiesen werden konnte (Plumb 2015a).
 

Kaninchen

Eine Studie mit weiblichen Tieren zeigte keine Auswirkungen von Amantadin p.o. in Dosen von 0 (Kontrollgruppe), 8 oder 32 mg/kg während 10 Tagen nach der Nidation auf die Wurfgrösse (Anzahl Lebend- und Totgeburten), das Geburtsgewicht, das Wurfgewicht, die Resorptionsinzidenz (früh 7. - 17. Tag, spät nach 17. Tag), die Abort- sowie Fehlbildungesrate (Skelett und andere). Im gleichen Labor und mit gleichen Untersuchungsmethoden wurde auch die bekanntlich teratogene Substanz Thalidomid (Contergan^®) getestet und die Missbildungsrate betrug damals 30 - 100%. Aufgrund dieser Resultate gilt Amantadin-HCl als frei von tertaogenen Effekten beim Kaninchen (Vernier 1969a).
 

Therapie bei Überdosierung

Da es kein spezifisches Antidot für Amantadin gibt, besteht die Therapie bei einer Überdosierung aus Darmentleerung, Magenspülung (oder falls möglich Auslösen von Erbrechen (McEvoy 2007a)), intensiver Überwachung und unterstützenden Massnahmen (Plumb 2015a). Eine Harnansäuerung und eine forcierte Diurese kann die renale Ausscheidung von Amantadin unterstützen. Physostigmin wird zur vorsichtigen Behandlung bei ZNS-Symptomen vorgeschlagen (Plumb 2015a; McEvoy 2007a).