Reproduktion

Luteolyse

PGF_2α ist ein luteolytisches Hormon und wird gegen Ende der Gelbkörperphase im Endometrium vieler Säugetierspezies, wie z.B. Pferd, Rind, Schwein, Schaf und Meerschweinchen gebildet. In nichtträchtigen Tieren mit einem funktionellen Gelbkörper führt es zur Degeneration des Corpus luteum und somit zur Beendigung der Lutealphase und zum Beginn eines neuen Östrus (Adams 2001g; Stabenfeldt 1980a; Seguin 1980a; Romagnoli 1991a; Milvae 2000a).
 
Prostaglandin F_2α hat eine hemmende Wirkung auf die Progesteronsynthese in den Lutealzellen, reduziert den Blutfluss zum Gelbkörper und stimuliert die Lutealzellen zur vermehrten Oxytocinsekretion. Oxytocin bewirkt seinerseits eine vermehrte Freisetzung von PGF_2α aus dem Endometrium, was wiederum auf den Gelbkörper zurückwirkt. Ausserdem inhibiert PGF_2α die stimulierende Wirkung von LH auf die Synthese von cAMP und hemmt damit ebenfalls die Progesteronsynthese. Über Apoptose, d.h. einen streng regulierten, aktiven Zelltod, der Luteal- und Endothelzellen kommt es zur strukturellen Rückbildung des Gelbkörpers (Aurich 2002a; Romagnoli 1991a; Milvae 2000a; Juengel 1993a).
 

Mechanismus der Luteolyse

Der Gelbkörper besteht zum grössten Teil aus steroidogenen Zellen, den so genannten Lutealzellen. Bei vielen Spezies (z.B. Schaf, Rind, Schwein, Ratte, Kaninchen, Affe und Mensch) kommen 2 Zelltypen vor, die kleinen und die grossen Lutealzellen. Sie unterscheiden sich in Grösse, Aufbau und Funktion. Die grossen Lutealzellen produzieren unstimuliert ca. 2 - 40-fach mehr Progesteron als die kleinen Lutealzellen. Die kleinen Lutealzellen reagieren auf eine Stimulation durch LH mit einem 2- bis 40-fachen Anstieg der Progesteronsekretion. LH aktiviert in den kleinen Lutealzellen über einen Anstieg von cAMP die Proteinkinase-A. Dies führt wiederum zu einer Aktivierung der Cholesterolesterase und einem vermehrten Transport von Cholesterol in die innere Membran der Mitochrondrien und damit zu einer gesteigerten Progesteronproduktion. LH hat keinen Einfluss auf die Progesteronsynthese der grossen Lutealzellen.
 
Tritt keine Trächtigkeit ein, muss sich der Gelbkörper zurückbilden, damit es zu einem neuen Zyklus kommen kann. In diesen Vorgang sind 2 Prozesse involviert. Als erstes kommt es zu einer Verminderung der Progesteronsekretion, gefolgt von einer Regression des Corpus luteum, der Luteolyse. Morphologisch können dabei eine Lipidakkumulation im Zytoplasma der Lutealzellen, eine Degeneration der Kapillaren und ein Anstieg der Lysosomen beobachtet werden. Prostaglandin F_2α wird im Endometrium der meisten Haussäugetiere und Nager gebildet und ist die primäre luteolytische Substanz. Der Mechanismus der Luteolyse ist sehr komplex und variiert von Spezies zu Spezies.
 
Die luteolytische Wirkung des Prostaglandin F_2α setzt sich aus antisteroidogenen und zytotoxischen Komponenten zusammen. Der antisteroidogene Effekt wird über das Proteinkinase-C second messenger System, die zytotoxischen Vorgänge über die Kalziumkonzentration in der Zelle vermittelt. Prostaglandin F_2α aktiviert in den grossen Lutealzellen die Phospholipase C, welche die Hydrolyse von Phosphatidylinositol-4,5-biphosphat (PIP₂) zu Inositol-1,4,5-triphosphat (IP₃) und 1,2-diacylglycerol (DAG) verursacht. Diacylglycerol erhöht die Affinität der Proteinkinase-C für Kalzium und IP₃ führt zur Freisetzung von Kalzium aus intrazellulären Depots. Dadurch kommt es zu einem schnellen Anstieg der Konzentration von freien Kalzium in der Zelle und zu einer Aktivierung der Proteinkinase-C. Zusätzlich strömt vermehrt extrazelluläres Kalzium in die Zellen ein. Während die Aktivierung der Proteinkinase-C eine Reduktion der Progesteronproduktion in den grossen Lutealzellen zur Folge hat, führt der starke Anstieg des freien Kalziums zur Apoptose, das heisst zum programmierten Zelltod mit Fragmentierung der DNA in Oligonukleosome durch eine Kalzium-abhängige Endonuklease (Niswender 1994a; McGuire 1994a; Juengel 1993a).
 
Ein weiterer Mechanismus, welcher zur Luteolyse beiträgt, besteht in der, durch den Anstieg von PGF_2α verursachten Freisetzung des Endothelin-1 (ET-1) aus den Endothelzellen des Corpus luteum. ET-1, ein sehr potenter Vasokonstriktor, bindet an die spezifischen ET_A Rezeptoren der grossen und kleinen Lutealzellen und inhibiert die Progesteronsynthese durch eine Stimulierung der lutealen PGF_2α-Synthese. Es besteht ein positives Feedback-System zwischen PGF_2α, welches die Produktion und Freisetzung von ET-1 stimuliert, und ET-1, das wiederum die luteale PGF_2α-Synthese steigert, den Blutfluss im Gelbkörper reduziert und somit zur funktionellen und strukturellen Luteolyse beiträgt (Milvae 2000a).
 
Ein weiterer, die Luteolyse beeinflussender Faktor ist der Tumornekrosefaktor_α (TNF_α). Dieser verursacht durch Apoptose der Endothelzellen des Corpus luteum die Zerstörung der Blutversorgung und damit die Degeneration des Gelbkörpers (Pru 2003a).
 
In trächtigen Tieren wird die Freisetzung von PGF_2α inhibiert, der Gelbkörper persistiert und die Trächtigkeit wird aufrechterhalten (Adams 2001g; Stabenfeldt 1980a; Seguin 1980a).
 

Rind

Beim Rind wird Prostaglandin F_2α am 14. oder 15. Tag des Zyklus freigesetzt, beendet damit die Lutealphase und führt zum Beginn eines neuen Östrus. Wird PGF_2α zwischen dem 6. und 18. Tag des Zyklus appliziert, kommt es innerhalb von 12 Stunden zu einer Degeneration des Gelbkörpers und zu einer markanten Abnahme der Progesteronkonzentration im Blut. Nach 24 Stunden sind die Basalkonzentrationen erreicht. Die Östradiolkonzentration steigt über 48 - 72 Stunden graduell an, der Östrus beginnt etwa 72 Stunden nach der Applikation (± 24 h). Es kommt zu einem schnellen Anstieg von LH, 24 - 30 Stunden nach Beginn des Östrus erfolgt die Ovulation.
 
Bei einer Applikation von PGF_2α während des Anöstrus, Proöstrus, Östrus und frühen Metöstrus kommt es zu keinen Zyklusveränderungen (Seguin 1980a).
 

Uterusmotilität

PGF_2α verursacht Kontraktionen der glatten Muskulatur des Uterus und spielt somit z.B. beim Gametentransport, bei der Geburt und dem Nachgeburtsabgang eine wichtige Rolle. Durch PGF_2α kommt es vor der Geburt zu einer Luteolyse des Gelbkörpers und einer Aufhebung des Progesteronblocks. Dadurch werden Kontraktionen der Uterusmuskulatur ermöglicht. Nichtsteroidale Entzündungshemmer, wie z.B. Acetylsalicylsäure, können durch eine Hemmung der Prostaglandinsynthese die Geburt verzögern und zu abgeschwächten Uteruskontraktionen führen (Adams 2001g).
 
Die spasmogene Wirkung von Prostaglandinen auf die Uterusmuskulatur ist abhängig vom Zeitpunkt der Verabreichung (postpartales Stadium oder Zyklus) und von der Art des Präparates. PGF_2α steigert die Uteruskontraktilität von Rindern in allen Zyklusstadien, am deutlichsten im Proöstrus (in den ersten 10 Minuten mehr als 500% des Ausgangswertes). Am geringsten ist die Steigerung während des Östrus. Die spasmogene Wirkung tritt sehr schnell nach der Verabreichung ein, hält jedoch nur ca. 50 Minuten an (Stolla 1990a).
 

Ovulation

Die Ruptur des reifen Follikels erfordert die Anwesenheit von Prostaglandinen. In der Follikelflüssigkeit kann ein erhöhter Gehalt an PGF_2α und PGE₂ zum Zeitpunkt der Ovulation gemessen werden. Bei Subprimaten, Primaten und beim Menschen stimuliert PGF_2α die ovarielle Kontraktilität und verursacht somit die Ruptur des Follikels (Bygdeman 1981a).
 

Wirkungen auf andere Organsysteme

Respirationsapparat

Prostaglandine beeinflussen die kontraktile Aktivität der glatten Muskulatur auch in anderen Organsystemen. Die Prostaglandine der F-Serie, insbesondere PGF_2α führen bei einigen Spezies (z.B. Hund) auch zu Kontraktionen der trachealen und bronchialen glatten Muskelfasern.
 
Bei asthmatischen Menschen kann PGF_2α starke Bronchospasmen induzieren, während PGE₁ und PGE₂ potente Bronchodilatoren sind (Bell 1980b).
 
Beim Hund verursacht PGF_2α eine Bronchokonstriktion, eine Abnahme des expiratorischen Luftstromes und des Atemzugvolumens, eine Zunahme Respirationsrate und des Lungenwiderstandes; dies kann zu einer Beeinträchtigung der Lungenfunktion und des Gasaustausches in der Lunge führen. Diese Effekte treten bei Dosierungen ab 100 µg/kg regelmässig auf und halten etwa 2 Stunden an (Romagnoli 1991a).
 

Gastrointestinaltrakt

PGF_2α steigert die gastrointestinale Motilität durch eine direkte Stimulation der glatten Muskulatur des Kolons, durch die Hemmung der sympathischen Nervenendigungen, welche die Peristaltik kontrollieren und durch die Verminderung der Natriumabsorption aus dem Darm. Diese gastrointestinalen Wirkungen sind dosisabhängig. Eine Defäkation erfolgt bereits bei Dosierungen ab 22 µg/kg (40% aller Hunde), bei 222 µg/kg kommt es bei 100% der Hunde zum Kotabsatz. Erbrechen ist bei 40% der Hunde bei einer Dosierung von 222 µg/kg, und bei 90% der Hunde bei einer Dosierung von 555 µg/kg zu beobachten. Die Defäkation geht dem Erbrechen voraus, und beides erfolgt 3 bis 12 Minuten nach einer PGF-Injektion (Romagnoli 1991a).
 

Kardiovaskuläres System

Beim Hund verursacht PGF_2α eine milde Vasokonstriktion und führt damit zu einer Erhöhung des Gefässwiderstandes und des systemischen Blutdruckes (Romagnoli 1991a).