Antiarrhythmika der Klasse II, Beta-Blocker

Antiarrhythmika der Klasse II wirken durch Blockade der Beta-Rezeptoren. Ursächlich für die Entstehung supraventrikulärer Tachyarrhythmien ist oft ein erhöhter Sympatikustonus, der zu einer Anhebung des maximalen diastolischen Potentials, einer beschleunigten diastolischen Depolarisation und einem erniedrigten Schwellenwert für die Öffnung des Ca²⁺-Kanals führt (Sponer 1996a). Die Grundlage dieser Wirkungen bildet ein erhöhter Ca²⁺-Einstrom, entsprechend wirkt sich ein erhöhter Sympatikustonus in erster Linie im Sinus- und AV-Knoten aus, wo das Aktionspotential vor allem durch die Ca²⁺-Leitfähigkeit bestimmt wird (Sponer 1996a).
 

Herz

Die antiarrhythmische Wirkung der Beta-Blocker beruht auf der Hemmung der Wirkung endogener Katecholamine (Schütz 1998a).
 
Beta-Blocker führen zu einer Reduzierung des adrenergen Antriebs am Herzen. Der langsame Ca²⁺-Einstrom wird vermindert (Ungemach 1994c), im Sinusknoten wird die spontane Depolarisation verlangsamt (Sponer 1996a; Ungemach 1994c), die Frequenz des Sinusknotens nimmt ab (Ungemach 1994c; Hashimoto 1976a; Schütz 1998a; Sponer 1996a; Plumb 1999a). Dadurch werden Sinustachykardien, besonders in Stresssituationen, verhindert (Ungemach 1994c). Unter Anstrengungen wird die Herzfrequenz beeinflußt, da die sinuatrialen Beta₂-Rezeptoren durch zirkulierende Katecholamine stimuliert werden (Friedman 1987a).
 
Durch Abflachung der diastolischen Depolarisation wirken Beta-Blocker Automatien entgegen und unterdrücken "slow-response"-Potentiale, die durch Katecholamine ausgelöst werden durch Verzögerung der Ca²⁺-abhängigen Phase 0. "Slow-response"-Potentiale sind frühe Nachpotentiale (Ca²⁺-Aktionspotentiale) die bei niedriger Frequenz und stark verzögerter Repolarisation in einem Spannungsbereich auftreten, in dem die Na⁺-Kanäle noch inaktiviert sind. Sie können durch hohe Konzentrationen von Katecholaminen ausgelöst werden, da diese die Ca²⁺-Kanäle aktivieren (Schütz 1998a).
Beta-Blocker hemmen die Na⁺-abhängige Ca²⁺-Aufnahme, beeinflussen die nichtspezifische Ca²⁺ Aufnahme jedoch nicht (Eyolfson 1989a).
 

Erregungsbildung, Überleitung

Durch die Blockade der Beta-Rezeptoren (Tilley 1997a) werden die Sinusfrequenz vermindert (Tilley 1997a; Plumb 1999a; Rush 1998a), die atrioventrikuläre Überleitung (Tilley 1997a; Plumb 1999a; Ungemach 1994c; Schütz 1998a) und damit das PQ-Intervall verlängert, die Häufigkeit atrialer (Tilley 1997a; Plumb 1999a) und ventrikulärer Extrasystolen (Ungemach 1994c; Tilley 1997a; Plumb 1999a) reduziert und reflektorische Tachykardien als Folge einer Hypotonie verhindert. Das Aktionspotential wird nicht verlängert (Taggart 1984a).
 

Negative Inotropie

Beta-Blocker besitzen negativ inotrope Wirkungen (Sponer 2002a). Die Kontraktilität des Myokards wird dosisabhängig (Hepp 1980a) vermindert (Sponer 1996a; Hamlin 1977a; Rush 1998a; Tilley 1997a; Schlieper 1987a; Hashimoto 1976a; Hepp 1980a). Unter Anstrengungen besitzen Beta₂-Rezeptorblocker nur geringe Wirkung auf Inotropie (Friedman 1987a).
 

Ökonomisierung der Herzaktion

Das Herzminutenvolumen nimmt ab (Tilley 1997a; Plumb 1999a), das Schlagvolumen nimmt zu (Tilley 1977a). Der myokardiale Sauerstoffverbrauch sinkt (Plumb 1999a; Rush 1998a) und der arterielle (Tilley 1997a) Blutdruck fällt (Plumb 1999a) bei steigendem peripherem Widerstand ab (Tilley 1997a). Durch die Senkung der Herzfrequenz wird der Energieverbrauch des Myokards reduziert und die diastolische Füllung verbessert (Tilley 1977a).
 

Arrhythmien

Beim Einsatz von Beta-Blockern bei Vorhof-Arrhythmien werden diese selbst in der Regel nicht verhindert. Durch die Erhöhung der AV-Siebwirkung wird die Kammerfrequenz herabgesetzt (Schütz 1998a). Das Ansprechen einer Tachykardie auf Propranolol ist abhängig von der Ursache. Gut spricht eine durch Beta-Stimulierung ausgelöste Tachykardie auf Propranolol an. Höhere Dosen sind für eine durch eine Parasympatikolyse ausgelöste Tachykardie nötig. Eine durch Vasodilatation ausgelöste Reflextachykardie spricht kaum auf Propranolol an (Lehmann 1981a).
 

Lokalanästhetische Wirkung

Beta-Blocker besitzen auch eine lokalanästhetische chinidinartige Wirkung (Ungemach 1994c).
 

Propranolol

Wirkungsmechanimus

Propranolol wirkt als nichtselektiver Beta-Blocker (Tilley 1997a), d.h. es blockiert Beta₁- und Beta₂-Rezeptoren (Sponer 1996a; Plumb 1999a; Rush 1998a; Bowden 1989a; Tilley 1997a) im Myokard, in den Bronchen und in der glatten Muskulatur der Gefäße (Plumb 1999a). Die beta₁- und beta₂-blockierende Wirkung ist dosisabhängig. Bei der Katze reicht eine Dosis von 0,0313 mg/kg intravenös aus, um eine Beta₂-Sympathikolyse zu erreichen. Die Blockade der Beta₁-Rezeptoren wird erst in einer Dosierung von 0,105 mg/kg erreicht (Franke 1980a).
 
Propranolol bindet an die hydrophilen Rezeptoren auf der Oberfläche der Zellmembran und, nach dem Eindringen durch die Lipiddoppelschicht, auch an lipophile Rezeptoren. Die Wirkung der Bindung an diese lipophilen Rezeptoren ist verzögert. Dies erklärt das initialen Wirkungsmaximum (an der Präparation eine Meerschweinchenherzens nach 5 - 10 Minuten) und den späteren erneuten Wirkungsanstieg (am selben Modell nach 40 Minuten) (Takahashi 1993a).
 

Herz

Die antiarrhythmische Wirkung scheint nicht nur Folge der beta-blockierenden Wirkung zu sein; auch d-Propranolol, welches nur membranstabilisierende Eigenschaften besitzt, ist zur Erhöhung der Schwelle zur Auslösung von Kammerflimmern wirksam (Patterson 1984a).
 
Durch die membranstabilisierenden Eigenschaften (Tilley 1997a; Sponer 1996a; Adams 1995b; Ungemach 1994c; Plumb 1999a; Schütz 1998a) des d-Propranolols (Coram 1987a) hemmt es die Automatie der reizbildenden Zentren und die Reizleitung und erhöht das Schwellenpotential zur Auslösung eines Aktionspotentials (Tilley 1997a). Ob diese membranstabilisierenden Eigenschaften im therapeutischen Dosisbereich von Bedeutung sind, ist aber fraglich (Adams 1995b; Tilley 1997a; Schütz 1998a).
 
Das nicht-betablockierende d-Propranolol schützt die Myozyten vor der Schädigung durch Radikale (Kramer 1991a; Freedman 1991a; Mak 1990a). Experimentell reduziert Propranolol die Infarktgröße nach Verschluss einer Koronararterie und Reperfusion (Burmeister 1981a).
 

Leber, Niere

Propranolol reduziert die renale (Plumb 1999a) und hepatische Durchblutung (Plumb 1999a; Hamann 1985a)
 

Lunge

Propranolol führt, besonders bei Patienten mit bronchokonstriktorischen Erkrankungen (Plumb 1999a), zu einer Bronchokonstriktion (Ungemach 1994c) mit einer Zunahme des Atmungswiderstandes (Plumb 1999a).
 
Propranolol führt beim Meerschweinchen zu einer Reduktion der Ruhe-Herzfrequenz und zu einer verstärkten bronchokonstriktorischen Wirkung von Histamin (De Clerck 1989a).
 

Uterus

Propranolol führt zu einer Tonussteigerung des Uterus, besonders am nicht graviden Uterus (Plumb 1999a).
 

Blut

Propranolol führt zu einer verringerten Tendenz zur Trombozytenaggregation und zu einer erhöhten Anzahl zirkulierender eosinophiler Granulozyten (Plumb 1999a).
 

Stoffwechsel

Propranolol führt zu einer Inhibition der Glykogenolyse in Herz- und Skelettmuskelzellen (Plumb 1999a).