Verteilung

Metoclopramid ist eine schwache Base (pKa 9,46) und hat sowohl lipophile wie hydrophile Eigenschaften. Daher ist es nicht erstaunlich, dass sich der Wirkstoff schnell und gut im gesamten Körper verteilt (Huhn 1992a).
 
Bei der Maus kommt es nach der i.m.-Verabreichung zu einer raschen Verteilung in die meisten Gewebe, mit hohen Konzentrationen in der gastrointestinalen Mukosa, Leber, Gallengangsystem und den Speicheldrüsen, und weniger hohen Konzentrationen in Gehirn, Herz, Thymus, Nebennieren, Fettgewebe und Knochenmark (McEvoy 1992a).
 
Die Blut-Hirn-Schranke wird durchdrungen (Plumb 1999a; Ungemach 1999c; Brunton 1995a) und im ZNS sind hohe Konzentrationen besonders in der Area postrema, wo sich die CTZ befindet, nachzuweisen (McEvoy 1992a).
 
Auch die Plazentaschranke wird passiert (Plumb 1999a; Brunton 1995a).
 
Der Wirkstoff gelangt in die Milch, wo eine ca. doppelt so hohe Konzentration wie im Plasma gemessen werden kann (Plumb 1999a; Brunton 1995a); 2 h nach der Verabreichung ist die Konzentration in der Milch höher als im Plasma (McEvoy 1992a).
 

Metabolismus

Der genaue Ablauf der Biotransformation von Metoclopramid ist noch nicht bekannt. Es scheint jedoch, dass Metoclopramid nur geringgradig metabolisiert wird (McEvoy 1992a; American Medical Association 1986a). Die Metabolisierung setzt jedoch ziemlich schnell nach der Verabreichung ein, was für einen hohen First-Pass-Effekt in der Leber spricht (Ungemach 1999c). Der Hauptmetabolit im Urin ist 2-[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]essigsäure. Ob dieser Metabolit pharmakokinetisch aktiv ist, ist nicht bekannt (McEvoy 1992a), es wird jedoch vermutet (Fichtl 1998a). Metoclopramid wird mit Sulfur- und/oder Glukuronsäure konjugiert (McEvoy 1992a). Sulfat- und Glukuronidkonjugatmetaboliten werden beim Hund, Kaninchen und Menschen gefunden. Bei der Ratte und der Kuh wurde keine Konjugation nachgewiesen (Jones 1993a). Bei niedrigen Säugern ist die N-Deethylierung der Hauptweg der Biotransformation (Jones 1993a). N-Dealkylierung erfolgt als Konsequenz einer Oxidation am N-Atom, die entweder durch hepatische Cytochrom P450-Enzyme, oder Plasma-Monoaminoxidasen katalysiert wird. Bei der Ratte und beim Hund finden eine O-Demethylierung und eine N-Deethylierung statt. Beim Rind dagegen wird nach der geringen O-Dealkylierung die darauffolgende N-Deethylierung nicht beobachtet (Jones 1993a).
 
Beim Menschen werden 20 - 25% der verabreichten Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden und der Hauptanteil des verbleibenden Wirkstoffes wird zu glukuronidierten oder sulfatierten Konjugate metabolisiert und dann über den Urin ausgeschieden (Plumb 1999a).
 
Der Metabolismus von Metoclopramid beim Hund ist sehr verschieden gegenüber demjenigen beim Menschen. Konjugierte Formen stellen hier einen sehr kleinen Anteil dar (Bateman 1980a).
 

Elimination

Es liegen unterschiedliche Aussagen aus verschiedenen Quellen vor:

-	Die Plasmakonzentration nimmt biphasisch ab. Die Elimination scheint nicht dosisabhängig zu sein, wobei dies umstritten ist (McEvoy 1992a).
-	Die Exkretion erfolgt sowohl renal als auch hepatisch (Boothe 2001a; McEvoy 1992a). Dabei sind in Urin und Faeces überwiegend Metaboliten nachzuweisen (Forth 1998a).
-	Metoclopramid wird in überwiegend konjugierter Form renal ausgeschieden (Ungemach 1999c).
-	Die Exkretion erfolgt entweder als unveränderter Wirkstoff über den Urin, oder konjugiert zu Glukuronid oder Sulfat über die Galle (Burrows 1983a).
-	Nach einer oralen Dosis werden 85% innerhalb von 72 h nach der Verabreichung ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form und als Glukuronid- oder Sulfatkonjugat. 5 - 10% einer oralen Dosis werden als 2-[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]essigsäure und ca. 20% unverändert über den Urin ausgeschieden. Annähernd 5% werden mittels biliärer Elimination über die Faeces ausgeschieden. Es gibt Hinweise, dass Metoclopramid minimal auch mittels Hämodialysis oder peritonealer Dialysis ausgeschieden wird (McEvoy 1992a).
-	Etwa 80% einer oral verabreichten Dosis wird über den Urin ausgeschieden. Die Hälfte davon als freier Wirkstoff oder als sulfatierte oder glukuronidierte Konjugate und der Rest in Form eines Hauptmetaboliten und einem kleinen Anteil als Nebenmetabolite (American Medical Association 1986a).
-	Beim Menschen wird Metoclopramid hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. 20 - 25% (30% (Brunton 1995a)) der verabreichten Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden und der Rest wird in Form von Metaboliten (konjugiert mit Sulfat- und Glukuronsäure (Brunton 1995a)) auch über den Urin oder über die Faeces (ca. 5%) ausgeschieden (Plumb 1999a).
-	Beim Hund werden durchschnittlich nur 3,2% der Dosis als Konjugate über den Urin ausgeschieden (Bateman 1980a).
-	Bei der Kuh kann Metoclopramid nach 4,5 h nicht mehr nachgewiesen werden, wohingegen beim Stier nachweisbare Mengen noch bis zu 20 h nach der Applikation vorhanden sind (Jones 1994a). Eine kleine Veränderung im Urin pH infolge der Fütterung, Umgebung oder klinischen Umständen, kann zu einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit führen (Jones 1994a).
-	Bei der Ziege ist die Wirkstoffkonzentration im Serum 120 min nach der Verabreichung von i.v. 0,5 mg/kg unter der Nachweisgrenze (Huhn 1992a).
-	Bei Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion ist die Plasmakonzentration höher und die Halbwertszeit verlängert (McEvoy 1992a).

 

Bioverfügbarkeit

Im allgemeinen ist Metoclopramid nach enteraler Verabreichung ausreichend, bis zu 70%, (75% (Brunton 1995a)) bioverfügbar (Ungemach 1999c; Jones 1994a; Boothe 2001a). Ein signifikanter First-Pass-Effekt, wie beim Menschen beschrieben, kann aber nach der oralen Verabreichung die systemische Bioverfügbarkeit auf 30% reduzieren. Dabei gibt es ausgeprägte individuelle Unterschiede zu verzeichnen.
 
Nach einer i.m.-Applikation wird eine absolute Bioverfügbarkeit von 74 - 96% gemessen (Plumb 1999a; McEvoy 1992a).
 

Rind & Stier:	nach p.o. 8 mg/kg: 51,3 ± 30,7% (Jones 1994a)
Rind & Stier:	nach abomasal 8 mg/kg: 76,2 ± 15,5% (Jones 1994a)
Hund:	47,8% (Bateman 1980a)

 

Wirkungseintritt

Die Wirkung tritt in weniger als einer Stunde (bereits nach 5 min (Hinder 1983a)) ein und hält nur einige Stunden an, so dass mehrmals täglich nachdosiert werden muss (Ungemach 1999c).
 
Wirkungseintritt:

Nach i.v.:	1 - 3 min
Nach i.m.:	10 - 15 min
Nach p.o.:	30 - 60 min (McEvoy 1992a)

 

Wirkungsdauer / -maximum

Wirkungsdauer:	länger als 6 h (Ungemach 1999c)
	mindestens 13 min (Hinder 1983a)
	1 - 2 h (nach einer einmaligen Verabreichung) (McEvoy 1992a)

 
Das Wirkungsmaximum wird 30 - 60 min nach oraler Verabreichung gemessen (American Medical Association 1986a).
 

Wirkspiegel

Maximale Plasmakonzentration (C_max)

Stier:	nach abomasal 8 mg/kg: 179,9 ± 55,1 ng/ml (Jones 1994a)
	nach p.o. 8 mg/kg: 131,8 ± 67,1 ng/ml (Jones 1994a)
Kuh:	nach i.v. 4 mg/kg: 515,3 ± 111,5 ng/ml (Jones 1994a)
Ziege:	nach i.m. 0,5 mg/kg: 160,9 ng/ml (Huhn 1992a)
	nach i.v. 0,5 mg/kg: 277,5 ng/ml (Huhn 1992a)
Mensch:	nach p.o. einer einmaligen Dosis von 10 mg: 32 - 44 ng/ml (McEvoy 1992a)
	nach p.o. einer einmaligen Dosis von 20 mg: 72 - 87 ng/ml (McEvoy 1992a)

 

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (T_max)

Allgemein:	nach p.o.: 2 h (Plumb 1999a)
Stier:	nach p.o. 8 mg/kg: 131,2 ± 15,9 min (Jones 1994a)
	nach abomasal 8 mg/kg: 135,9 ± 55,9 min (Jones 1994a)
Ziege:	nach i.m. 0,5 mg/kg: 15 min (Huhn 1992a)
	nach i.v. 0,5 mg/kg: 3 min (Huhn 1992a)
Mensch:	nach p.o. einer einmaligen Dosis von 10 mg: 1 - 2 h (McEvoy 1992a)
	nach p.o. einer einmaligen Dosis von 20 mg: 2 h (McEvoy 1992a)
	nach p.o.: 40 - 120 min (Guslandi 1989a)

 

Eliminationshalbwertszeit

Allgemein:	3 - 8 h (Forth 1998a)
	4 h (Fichtl 1998a)
	4 - 6 h (Brunton 1995a)
	5 - 6 h und nicht dosisabhängig (American Medical Association 1986a)
Hund:	90 min (Plumb 1999a; Ungemach 1999c). Beim Hund ist die Halbwertszeit nicht dosisabhängig (Bateman 1980a).
Stier:	nach abomasal 8 mg/kg: 30,5 min (Jones 1994a)
	nach p.o. 8 mg/kg: 50,4 min (Jones 1994a)
Ziege:	nach i.v. 0,5 mg/kg: 0,62 h (biologische Halbwertszeit) (Huhn 1992a)
	nach i.m. 0,5 mg/kg: 1,04 h (biologische Halbwertszeit) (Huhn 1992a)

 

T_½α (Initialphase)

Allgemein:	ca. 5 min (McEvoy 1992a)
Stier:	nach i.v. 8 mg/kg: 16,9 (13,5 - 19,8) min (Jones 1994a)
Kuh:	nach i.v. 4 mg/kg: 24,2 min (Jones 1994a)
Ziege:	nach i.v. 0,5 mg/kg: 2,825 min (Jones 1994a)
	nach i.m. 0,5 mg/kg: 8,069 min (Huhn 1992a)

 

T_½β (Terminalphase)

Allgemein:	2,5 - 6 h (McEvoy 1992a)
Stier:	nach p.o. 8 mg/kg: 286,9 (194 - 371,0) min (Jones 1994a)
	nach abomasal 8 mg/kg: 312,6 (276,) - 357,2) min (Jones 1994a)
	nach i.v. 8 mg/kg: 399,8 (285,5 - 574,7) min (Jones 1994a)
Kuh:	nach i.v. 4 mg/kg: 53,1 (31,1 - 134,1) min (Jones 1994a)
Ziege:	nach i.v. 0,5 mg/kg: 37,038 min (Huhn 1992a)
	nach i.m. 0,5 mg/kg: 62,603 min (Huhn 1992a)

 
Bei herabgesetzter Nierenfunktion kann die Halbwertszeit bis 24 h betragen (Brunton 1995a).
 

Verteilungsvolumen

Allgemein:	2,2 - 3,5 l/kg (McEvoy 1992a)
	2 - 3 l/kg (American Medical Association 1986a)
Ziege:	nach i.v. 0,5 mg/kg: 1,34 l/kg (Huhn 1992a)
	beim steady state nach i.v. 0,5 mg/kg: 3,166 l/kg (Huhn 1992a)
Stier:	nach i.v. 8 mg/kg: 0,51 ± 0,19 l/kg (Jones 1994a)
Kuh:	nach i.v. 4 mg/kg: 2,1 ± 0,8 l/kg (Jones 1994a)

 
Das grössere Verteilungsvolumen der Kuh, verglichen mit dem Stier, ist höchstwahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass die Kuh ein geringeres Muskel zu Fett Verhältnis aufweist als der Stier (Jones 1994a).
 

AUC

Ziege:	nach i.v. 0,5 mg/kg: 9,114 µg/ml●min (Huhn 1992a)
	nach i.m. 0,5 mg/kg: 10,159 µg/ml●min (Huhn 1992a)
Stier:	nach p.o. 8 mg/kg: 6,5 ± 1,8 ng●min●104/ml (Jones 1994a)
	nach abomasal 8 mg/kg: 11,2 ± 5,8 ng●min●104/ml (Jones 1994a)
	nach i.v. 8 mg/kg: 14,3 ± 4,6 ng●min●104/ml (Jones 1994a)
Kuh:	nach i.v. 4 mg/kg: 3,4 ± 0,5 ng●min●104/ml (Jones 1994a)

 

Plasmaproteinbindung

Metoclopramid wird zu 13 - 22% und nur mit einer schwachen Bindung an Plasmaproteine gebunden (Plumb 1999a). Die Resultate von in-vitro-Versuchen ergeben eine Proteinbindung von 13 - 30%, hauptsächlich an Albumin (McEvoy 1992a).
 

Clearance

Allgemein:	10,9 - 11,7 ml/min/kg (McEvoy 1992a)
Ziege:	nach i.v. 0,5 mg/kg: 0,0588 l/min/kg (Huhn 1992a)
Stier:	nach i.v. 8 mg/kg: 20,1 ± 5,9 ml/min (Jones 1994a)
Kuh:	nach i.v. 4 mg/kg: 42,2 ± 8,7ml/min (Jones 1994a)

 
Die verzögerte Clearancerate der Kuh, verglichen mit dem Stier, ist höchstwahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass die Kuh ein geringeres Muskel zu Fett Verhältnis aufweist als der Stier (Jones 1994a).