GI-Trakt

Metoclopramid stimuliert die Motilität des oberen GI-Trakts, ohne dabei die gastrale, pankreatische oder biliäre Sekretion zu fördern. Die GI-Wirkungen beinhalten einen erhöhten Tonus, eine erhöhte Amplitude der gastrischen Kontraktionen, einen relaxierten Pylorussphinkter und erhöhte duodenale und jejunale Peristaltik (Plumb 1999a; McEvoy 1992a; American Medical Association 1986a). Die Magenentleerung wird beschleunigt und die intestinale Transitzeit massiv verkürzt (Plumb 1999a; Dowling 1995a; Forth 1998a). Auf die Kolonmotilität ist kaum eine Wirkung festzustellen (Plumb 1999a; Dowling 1995a). Die prokinetische Wirkung von Metoclopramid ist auf den proximalen GI-Trakt beschränkt (Hasler 1997a). Andere Autoren sind der Ansicht, dass der Wirkstoff die Kolonmotilität auch erhöht (McEvoy 1992a).
 
Metoclopramid koordiniert, im Gegensatz zur unspezifischen, cholinergen Stimulation der glatten GI-Muskulatur, die gastrische-, pylorische- und duodenale motorische Aktivität (McEvoy 1992a).
 
Zusätzlich wird durch Metoclopramid der Tonus des unteren Ösophagussphinkters gesteigert und die Peristaltik im Ösophagus erhöht, so dass ein Reflux von Mageninhalt in die Speiseröhre verhindert wird und es dadurch zu einer lokalen antiemetischen Wirkung kommt (Plumb 1999a; Forth 1998a).
 

Antiemetische Wirkung

Durch die antidopaminerge Wirkung ist Metoclopramid, neben Domperidon, auch bei schwerem, sonst kaum behandelbarem metabolischem und arzneimittelinduziertem Erbrechen anderen Antiemetika überlegen. Wegen fehlender Wirkung am Brechzentrum und Vestibularkern ist es jedoch nicht wirksam bei Kinetosen (Ungemach 1999c). Metoclopramid kann auch eine durch Apomorphin induzierte Emesis wirkungsvoll unterdrücken (Boothe 2001a; American Medical Association 1986a) und ist 20 × wirksamer als Phenothiazine (Boothe 2001a).
 

Zentrale Wirkung

Einerseits wird die Reizschwelle der CTZ (Chemorezeptor-Trigger-Zone) erhöht und die Sensibilität der viszeralen Nerven, welche afferente Impulse vom GI-Trakt zum Brechzentrum in der lateralen Formatio reticularis übertragen, erniedrigt (McEvoy 1992a). Die Wirkung von Dopamin wird in der CTZ antagonisiert (Plumb 1999a).
 

Periphere Wirkung

Andererseits wird die Magenentleerung gefördert, was eine Stauung im Magen, die zum Erbrechen führen kann, verhindert (McEvoy 1992a).
 

Weitere Wirkungen aufs Nervensystem

Bei Tieren führt Metoclopramid zu neuroleptischen Wirkungen, ähnlich denjenigen der antipsychotischen Wirkstoffe (z.B. Phenothiazine). Metoclopramid verursacht eine Katalepsie und macht die durch Amphetamine und Apomorphine ausgelösten Verhaltensveränderungen rückgängig. Bei üblicher Dosierung (z.B. 40 mg/Tag) verursacht es nur geringe, wenn überhaupt, antipsychotische oder beruhigende Wirkung. Beim Menschen werden, bei gesunden Adulten, nach der Metocloramidverabreichung, verschiedene Grade von Sedation und Lethargie beschrieben. Eine Senkung der Reizschwelle für Krämpfe wird bei Tieren nach üblicher i.v.-Verabreichung nicht beschrieben (McEvoy 1992a).
 
Der Dopaminantagonismus führt im Striatum zu Nebenwirkungen, die allgemein unter extrapyramidalen Wirkungen aufgeführt werden können. Sie beinhalten unfreiwillige Muskelspasmen, motorische Rastlosigkeit und übermässige Aggression (Dowling 1995a; McEvoy 1992a). Die Sedation wird auch bei Tieren beschrieben (Plumb 1999a).
 

Wirkungsort

-	Glatte Muskulatur im oberen Abschnitt des GI-Trakt.
-	Dopaminrezeptoren im ZNS (Plumb 1999a).
-	Die Erhöhung der exzitatorischen cholinergen Wirkung erfolgt an den postganglionären neuromuskulären Junctions (McEvoy 1992a). Die Wirkung muss zumindest teilweise an intramuralen cholinergen Neuronen der glatten Muskulatur stattfinden, die auch nach vagaler Denervierung noch intakt sind (McEvoy 1992a).
-	Die antiemetische Wirkung erfolgt zentral und peripher. Die periphere Wirkung beinhaltet die antagonistische Wirkung an den Dopaminrezeptoren und die direkte und indirekte Stimulation der Cholinrezeptoren (Boothe 2001a).
-	Klinisch scheint die Wirkung auf den oberen Verdauungstrakt beschränkt zu sein, in-vitro-Versuche weisen aber darauf hin, dass die stärkste Wirkung am Kolon erfolgt (Boothe 2001a).

 

Wirkungsmechanismus

Metoclopramid ist ein potenter Antagonist an D₂-Rezeptoren (Brunton 1995a; Edens 1997a), ein alpha-adrenerger Agonist, und stimuliert direkt die Freisetzung von ACh (Acetylcholin) aus dem Plexus Myentericus (Edens 1997a). Eine limitierte direkte Stimulation der glatten Muskulatur findet auch statt (McEvoy 1992a). Zusätzlich wird eine antiserotoninerge Wirkung beschrieben (Baldessarini 1995a). Die Selektivität von Metoclopramid ist somit nicht sehr gross (Forth 1998a). Es erfolgt ein Antagonismus der nicht-adrenergen, nicht-cholinergen inhibitorischen motorischen Neuronen (z.B. der dopaminergen) und/oder eine direkte Wirkung an der glatten Muskulatur (McEvoy 1992a).
 

Cholinerge Wirkung

Der genaue Wirkungsmechanismus ist nicht bekannt, es scheint aber, dass Metoclopramid die muskarinischen Rezeptoren der glatten Muskulatur im oberen GI-Trakt gegenüber Acetylcholin sensibilisiert. Eine intakte vagale Innervation ist nicht notwendigerweise Voraussetzung für eine verbesserte Motilität, aber anticholinerge Wirkstoffe (z.B. Atropin) hemmen die Wirkung von Metoclopramid, und cholinerge Wirkstoffe (z.B. Carbachol, Methacholin) fördern sie (Plumb 1999a; McEvoy 1992a). Dies weist darauf hin, dass die prokinetische Wirkung von Metoclopramid, im Gegensatz zu den Cholinergika, auf intramurale cholinerge Neuronen angewiesen ist und intrinsische Vorräte von Acetylcholin erfordert (Guslandi 1989a; McEvoy 1992a). Durch die Wirkung von Metoclopramid wird dieses Acetylcholin dann von den intrinsischen cholinergen Neuronen im GI-Trakt vermehrt freigesetzt (Boothe 2001a; McEvoy 1992a). Mittels eines Sekretinantagonismus erhöht Metoclopramid am unteren Ende des Ösophagus, sowie am Magen und Duodenum, die Sensitivität der glatten Muskulatur gegenüber Acetylcholin (Ungemach 1999c).
 

Dopaminantagonist

Metoclopramid ist zentral sowie in der Peripherie ein potenter Dopaminantagonist (D₂-Rezeptoren) (McEvoy 1992a; Boothe 2001a). Im ZNS beruht der Antagonismus von Dopamin auf einer Rezeptorblockierung (Plumb 1999a).
 
Der Neurotransmitter Dopamin hat eine inhibitorische Wirkung auf die glatte Muskulatur des Magens, Duodenums und des Kolons (Boothe 2001a; McEvoy 1992a). Es verringert die Anzahl der ösophagealen Kontraktionen, relaxiert den proximalen Teil des Magens und reduziert die gastrale Sekretion. Dopamin übt seine inhibitorische Wirkung über eine Inhibition des ACh aus, was die Komplexität des Wirkungsmechanismus von Metoclopramid erahnen lässt (Boothe 2001a). Obwohl Metoclopramid diese Mechanismen antagonisiert, scheint es jedoch, dass die therapeutische Wirkung prinzipiell durch die cholinerge Wirkung zustande kommt (McEvoy 1992a).
 

Wirkung an den Serotoninrezeptoren

Metoclopramid ist ein Agonist an 5-HT₄- und ein Antagonist an 5-HT₃-serotoninergen Rezeptoren, die beide im Darmnervensystem lokalisiert sind (Forth 1998a; Ungemach 1999c; Boothe 2001a). Die Stimulation der 5-HT₄-Rezeptoren führt zu einer gesteigerten Freisetzung von Acetylcholin und dadurch zu einer Zunahme des Tonus der glatten Muskulatur und der propulsiven Peristaltik. Die motilitätssteigernde Wirkung bei diesem Benzamid ist deshalb durch Atropin hemmbar. Die Bedeutung der 5-HT₃-Rezeptoren für die gastrointestinale Motilität ist unklar. Es gibt Hinweise auf eine Hemmung der Kolonmotilität durch 5-HT₃-Antagonisten; dies würde erklären, warum als unerwünschte Wirkung nach Ondansetron und Tropisetron gelegentlich eine Obstipation auftritt (Forth 1998a).
 
Beim Hund stimulieren die Benzamide den oberen GI-Trakt nicht über eine antagonistische Wirkung an den 5-HT₃-Rezeptoren, wie dies bei Ratten und Meerschweinchen der Fall ist. Bei den letzteren führt eine selektive antagonistische Wirkung an den 5-HT₃-Rezeptoren zu einer beschleunigten Magenentleerung (Gullikson 1991a).
 

Antiemetische Wirkung

Die antiemetische Wirkung von Metoclopramid erfolgt über zentrale und periphere Angriffspunkte, indem es in der CTZ (Chemorezeptor Trigger Zone) der Area postrema Dopamin D₂-Rezeptoren blockiert und im oberen GI-Trakt die Motilität erhöht (Ungemach 1999c; Boothe 2001a; Forth 1998a). Die CTZ in der Medulla oblongata liegt ausserhalb der Blut-Hirn-Schranke (Illes 1998a). Der genaue Wirkungsmechanismus ist nicht bekannt, es kommt aber in der CTZ zur Blockierung der Dopaminrezeptoren, was zu einer antiemetischen Wirkung führt (McEvoy 1992a; Plumb 1999a; Dowling 1995a).
 
Physiologischerweise antagonisiert Metoclopramid Emesis, indem es den Tonus am unteren Ösophagussphinkter erhöht, die Kraft und Frequenz der gastrischen Antruskontraktionen steigert (gastrokinetischer Effekt), den Pylorussphinkter relaxiert und die Peristaltik im Duodenum und Jejunum fördert. Dies führt zu einer beschleunigten orthograden Entleerung des Magens und des oberen Darmtrakts (Boothe 2001a; Ungemach 1999c). Ein weiterer Mechanismus, der zu einer beschleunigten Magenentleerung führt, ist eine Hemmung der rezeptiven Relaxation des gastrischen Fundus, wodurch die präemetische Magenatonie verhindert wird (McEvoy 1992a; Burrows 1983a; Ungemach 1999c).
 

Weitere Effekte

Appetitstimulation

Die appetitstimulierende Wirkung von Metoclopramid ist auf die beschleunigte Magenentleerung zurückzuführen (Boothe 2001a).
 

Kardiovaskuläre Wirkung

Nach hohen i.v.-Dosen kann es zu vorübergehenden antiarrhythmischen Effekten kommen. Bei mehr als 40 mg/kg führt Metoclopramid nur zu minimalen EKG-Veränderungen wobei die R- und T-Zacke erhöht werden und es zu einer vorübergehenden Verminderung der Herzfrequenz kommt (McEvoy 1992a).
 

Renale Wirkung

Bei Tieren verhindert Metoclopramid die hypertensive Wirkung von Dopamin, wohingegen beim Menschen die vasopressorische Wirkung von Dopamin durch Metoclopramid verstärkt wird. Diese Verstärkung der Dopaminwirkung beim Menschen kommt durch eine Inhibition eines zentralen homöostatischen Reflexes zustande (McEvoy 1992a).
 
Es wird auch beschrieben, dass Metoclopramid in hohen Dosierungen den renalen Plasmafluss vermindert. Der zugrundeliegende Mechansimus und die klinische Relevanz sind jedoch unklar (McEvoy 1992a).
 
Metoclopramid antagonisiert kompetitiv die dopamininduzierte renale arterielle Relaxation. Beim anästhesierten Hund reduziert Metoclopramid (1 mg/kg) die dopamininduzierte renale Vasodilatation um 42%. 10 mg/kg des Wirkstoffes unterdrücken gar jegliche vasodilatatorische Reaktion. Die Wirkung, die Metoclopramid in therapeutischer Dosierung auf die renalen Gefässe ausübt, ist nicht bekannt. Dagegen zeigt Metoclopramid beim Menschen bezüglich vaskulärem Widerstand in den renalen Gefässen keine Wirkung (Boothe 2001a).
 

Wirkung auf die Harnblase und die Urethra

Metoclopramid erhöht die Harnblasenkontraktilität (Detrusorkontraktilität) und erleichtert die Blasenentleerung beim Hund. Eine wichtige Wirkung ist dabei die Verminderung des urethralen Druckes, die höchstwahrscheinlich durch eine zentrale dopaminantagonistische Wirkung zustande kommt (Robain 1995a). Metoclopramid zeigte bei klinischen Versuchen auch eine erhöhte ureterale Peristaltik (Mitchell 1985a).
 

Metabolische und endokrine Wirkung

Metoclopramid stimuliert indirekt die Sekretion von Prolaktin aus dem Hypophysenvorderlappen (Plumb 1999a; McEvoy 1992a). Während Langzeitanwendungen bleibt der erhöhte Prolaktinspiegel bestehen und kann zu Galaktorrhö, Gynäkomastie und Impotenz führen. Es wird beim Menschen auch beschrieben, dass eine einmalige orale Dosis von 10 mg zu einer leichtgradig erhöhten Serumkonzentration von Wachstumshormon, LH und FSH führen kann. Nach einer i.v.-Verabreichung von 10 mg Metoclopramid bei hypogonadalen Männern verursachte Metoclopramid eine Erhöhung der Serumkonzentration des Wachstumshormons. Es kommt auch zu einer vorübergehenden Erhöhung der Plasma-Aldosteronkonzentration. Dies scheint durch eine direkte Stimulation des adrenalen Gewebes zustande zu kommen. Eine Korrelation zwischen der gesteigerten Prolaktin- und Aldosteronkonzentration gibt es jedoch nicht. Die Aldosteronkonzentration sinkt bei Langzeitanwendung wieder auf den Basiswert zurück (McEvoy 1992a). Die durch Metoclopramid verursachte erhöhte Aldosteronkonzentration wird auch beim Rhesusaffen beschrieben, konnte beim Hund und Kaninchen jedoch nicht nachgewiesen werden. Der Mechanismus scheint speziesspezifisch zu sein und hängt davon ab, ob in der Zona glomerulosa der Nebenniere Dopaminrezeptoren vorhanden sind oder nicht (Sowers 1981a). Beim Schaf führt Metoclopramid zu einem erhöhten 18-Hydroxycorticosteron- und Aldosteronspiegel, sowie zu einem Anstieg der Plasmakortisol- und Corticosteronkonzentration (Sowers 1983a).
 
Beim Stier führt eine Steady-State Metoclopramidkonzentration von 8,8 ± 2,6 ng/ml zu einer dreifachen Erhöhung der Prolaktinkonserumzentration auf einen Mittelwert von 12,1 ± 3,1 ng/ml. Die Steady-State (konstanter Blutspiegel) Prolaktinserumkonzentration steigt jedoch auch bei einer Metoclopramidkonzentration von 518,5 ± 151,2 ng/ml nicht über 23,3 ± 6,9 ng/ml an (Jones 1994a).
 

Analgetische Wirkung

Metoclopramid zeigt eine schmerzlindernde Wirkung bei Geburtswehen, am Ende der Schwangerschaft, bei Hüftprotheseoperationen und Kniearthroskopien. Diese Wirkung kommt vermutlich durch die Reduktion der Muskelspasmen an der glatten Muskulatur infolge cholinerger Aktivität, und einem Antagonismus an den Dopaminrezeptoren zustande. Zudem sind der erhöhte Prolaktinspiegel und ein endogener Opioidmechanismus auch daran beiteiligt (Ates 1999a).
 

Lokalanästhetische Wirkung

Bei Dosierungen über 30 mg/ml verhindert Metoclopramid die Antwort auf ACh, was die lokalanästhetische Wirkung begründen könnte (Mitchell 1985a).
 

Rind: Festuca arundinacea-Vergiftung

Metoclopramid antagonisiert die dopaminerge und serotoninerge Wirkung, die durch die Weidepflanze Festuca arundinacea (Rohr-Schwingel) hervorgerufen wird. Diese Wirkung erfolgt über einen Antagonismus an den D₂- und 5-HT₃-Rezeptoren (Jones 1993a).