Verteilung

Dextromethorphan bindet an Bindungsstellen im Gehirn, der Leber, den Nebennieren und anderen Geweben. Die Bindungstellen im Gehirn und in der Leber sind aber von unterschiedlicher Charakteristik. Höchste Affinität für den Wirkstoff zeigt das Hirngewebe, aber auch im Nebennierencortex ist die Affinität sehr hoch, was in der Medulla nicht der Fall ist (Musacchio 1988a).
 

Metabolismus

Dextromethorphan (3-methoxy-17-methylmorphinan) wird mittels O-Demethylierung in der Leber hauptsächlich zu Dextrorphan (3-hydroxy-17-methylmorphinan) metabolisiert (Tortella 1989a; Dematteis 1998a; Fossati 1993a). Dextrorphan wird dann mittels N-Demethylierung und/oder O-Demethylierung weiter zu Hydroxymorphinan metabolisiert (Hartter 1998a). Dextromethorphan ist das d-Rotationsisomer von Racemethorphan und Dextrorphan ist das d-Rotationsisomer von Racemorphan (Braga 1994b).
 
Nachdem Dextromethorphan in beachtlichem Ausmasse mittels O- und N-Demethylierung metabolisiert wurde, folgt eine Konjugation der Desmethylmetaboliten zu Glukuroniden und Sulfaten. Die Metabolisierungsrate ist sehr hoch und kurze Zeit nach der Verabreichung ist nur noch ein ganz geringer Anteil des ursprünglichen Wirkstoffes im Körper vorhanden; dafür eine grosse Menge von Dextrorphan (Braga 1994b).
 
Die O-Demethylierung wird durch das Enzym Cytochrom P450-2D6 (CYP2D6) katalysiert, dessen genetischer Polymorphismus die individuelle Ansprechbarkeit auf Dextromethorphan erklärt. Individuen mit einem ausgeprägten Metabolismus weisen demnach auch mehr des aktiven Metaboliten Dextrorphan inklusive seinen PCP (Phencyclidinbindungstellen der N-Methyl-D-Aspartat Rezeptoren)-Nebenwirkungen (Hyperlokomotion, Stereotypie und Ataxie) auf (Dematteis 1998a; Manap 1999a). CYP2D6 katalysiert beide O-Demethylierungen, diejenige von Methoxymorphinan zu Hydroxymorphinan und diejenige von Dextromethorphan zu Dextrorphan (Hartter 1998a). Ein kleinerer Anteil von Dextromethorphan, der durch N-Demethylierung zu Metoxymorphinan metabolisiert wird, und auch die N-Demethylierung von Dextrorphan zu Hydroxymorphinan, werden durch ein anderes Enzym, höchstwahrscheinlich CYP3A4, katalysiert (Hartter 1998a). Dieses wird durch CYP2C9 und CYP2C19 unterstützt (Manap 1999a).
 

Applikationsarten

Der Metabolismus ist der gleiche, unabhängig davon, ob der Wirkstoff peroral oder nasal verabreicht wird. Dextromethorphan wird schnell und umfangreich zu Dextrorphan metabolisiert und es kommt zu gleichen Plasmakonzentrationen, wie wenn Dextrorphan direkt über nasale Verabreichung gegeben wird (Fossati 1993a). Beim Hund wird nach der i.p.-Verabreichung des Wirkstoffes ein viel tieferer Plasmaspiegel erreicht als nach der i.v.-Verabreichung, was auf einen ausgeprägten First-Pass-Effekt hinweist (Barnhart 1980a). Allgemein wird auch nach subkutaner Verabreichung eine, verglichen mit der intraperitonealen Verabreichung, geringere Dextrorphankonzentration erreicht. Auch dies weist auf einen beträchtlichen First-Pass-Effekt hin (Dematteis 1998a).
 

Elimination

Der Wirkstoff wird demethyliert oder unverändert ausgeschieden (Dematteis 1998a). Nach der i.v.-Verabreichung werden 2,8% des Wirkstoffes unverändert im Urin nachgewiesen. Im Vergleich dazu sind es nach der p.o.- und i.p.-Verabreichung nur 0,1 bzw. 0,7%. Dies ist eine Bestätigung dafür, dass ein First-Pass-Effekt stattfindet (Barnhart 1980a).
 

Wirkungseintritt

Allgemein:

nach p.o.: 15 - 30 min (McEvoy 1992a)

 

Wirkungsdauer

Antitussive Wirkung

Allgemein:	nach therapeutischer Dosierung: 5 - 6 h (Reisine 1995a)
	3 - 6 h (McEvoy 1992a)

 

Wirkungsmaximum

Allgemein:

nach p.o.: 30 min (Boothe 1995e)

 

Wirkspiegel

Maximale Plasmakonzentration (C_max)

Meerschweinchen:	nach nasaler Applikation von 0,02 mmol/kg: 4,88 nmol/ml (Fossati 1993a)
Mensch:	nach p.o. 30 mg/kg: 3 ng/ml (Manap 1999a)
	nach p.o. 60 mg/kg: 6 ng/ml (Manap 1999a)
	nach p.o. 20 mg einer einmaligen Dosis von DM-HBr: 2 ng/ml (Barnhart 1980a)

 

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (T_max)

Meerschweinchen:	nach nasaler Applikation von 0,02 mmol/kg: 30 min (Fossati 1993a)
Mensch:	nach p.o. 30 oder 60 mg/kg: 2 h (Manap 1999a)

 

Eliminationshalbwertszeit

Meerschweinchen:	nach nasaler Applikation von 0,02 mmol/kg: 147,22 min (Fossati 1993a)
Ratte:	30 - 40 min (Dematteis 1998a)

 

MRT (mean residence time)

Meerschweinchen:

nach nasaler Applikation von 0,02 mmol/kg: 121,60 min (Fossati 1993a)

 

AUC

Meerschweinchen:

nach nasaler Applikation: 709 nmol/ml●min (Fossati 1993a)

 

AUC_{0 - 96 h}

Mensch:	nach p.o. 30 mg/kg: 21 ng/ml●h
	nach p.o. 60 mg/kg: 33 ng/ml●h

 

AUC_{0 - 12 h}

Mensch:	nach p.o. 30 mg/kg: 18 ng/ml●h
	nach p.o. 60 mg/kg: 32 ng/ml●h (Manap 1999a)