Verteilung

Die Verteilung erfolgt ebenfalls schnell und gleichmässig. Die Substanz ist schwach fettlöslich und erscheint in allen Körperflüssigkeiten. Beim Hund wird Paracetamol nach oraler Gabe in alle Gewebe, ausser Fettgewebe, verteilt. Die höchsten Konzentrationen sind in der Leber und den Nieren zu finden (EMEA 1999s).
 

Metabolismus

Eine Metabolisierung von Paracetamol erfolgt hauptsächlich auf dem Weg von Glucuronidierung und Sulfatierung (Ioannides 1983a; EMEA 1999s). Beim Hund und den meisten anderen Haustieren stellt die glucuronidierte Form den Hauptmetaboliten von Paracetamol dar. Für Katzen, Ratten und Kamele wird eine Sulfatierung als hauptsächlicher Metabolisierungsweg beschrieben (Savides 1984a). Bei der Katze ist eine Glucuronidierung nur sehr eingeschränkt möglich, weshalb diese Spezies sehr empfindlich auf den Wirkstoff reagiert (Plumb 1995a; Ungemach 1994a; Mayer 1991a). Hauptmetabolisierungsort ist die Leber. Extrahepatisch findet in den Nieren die Umwandlung vom 3-Glutathionyl-Konjugat zum 3-Cysteinyl-Konjugat und von Paracetamol zu p-Aminophenol statt. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann es zur Akkumulation von konjugierten Metaboliten kommen (EMEA 1999s).
 
In geringen Mengen kann der Wirkstoff auch über eine Cytochrom P450-abhängige Oxidation zum reaktiven Metaboliten N-acetyl-p-benzoquinoneimin (NABQI) umgebaut werden. Dieser toxische Metabolit wird schnell mit Glutathion konjugiert, somit inaktiviert und mit dem Urin ausgeschieden. Der Glutathion-Gehalt sinkt hierbei bei hohen Dosierungen so stark ab, dass ein Überschuss reaktiver Metaboliten entsteht. In der Folge kommt es zu deren Bindung an Zellproteine. Diese Reaktionen verlaufen parallel zu Leber- und Nierenrindennekrosen (Ioannides 1983a; Vaden 1995a; Omer VVSt 1980a).
 
NABQI kann zu einer Methämoglobinämie führen (Kelly 1992a). Felines Hämoglobin ist hierbei gegenüber oxidierenden Substanzen, aufgrund vieler Sulfhydrylgruppen, empfindlicher als beispielsweise canines oder humanes Hämoglobin. Es wird bei dieser Spezies vermutet, dass entstandenes Methämoglobin weniger mittels Glutathion inaktiviert wird, da feline Zellen über einen geringeren Glutathiongehalt als Zellen anderer Spezies verfügen (Boothe 1991a). Wegen des Auftretens Methämoglobin-bildender Metaboliten wurde der Wirkstoff Phenacetin, welcher hauptsächlich zu Paracetamol metabolisiert wird, verboten. Bei therapeutischen Dosen von Paracetamol ist die Bildung von Methämoglobin jedoch nicht zu erwarten (Illes 2005a).
 
Zudem kann es im Verlauf einer Glutathion-Depletion zu einer vermehrten Bildung von Epoxiden kommen, welche kovalent an DNS binden. Hieraus könnte sich eine Karzinogenese in der Leber und den Nieren entwickeln, wie es in humanmedizinischen Studien für die Nieren beschrieben ist (Vaden 1995a).
 

Ausscheidung

Hauptausscheidungsmetabolit ist beim Hund die glucuronidierte Form, gefolgt von sulfatiertem und an Cystein gebundenem Paracetamol (Vaden 1995a). Dabei wurde in einem experimentellen Modell an Hunden erkannt, dass eine glomeruläre Filtration der einzige renale Mechanismus zu sein scheint, durch den glucuronidiertes Paracetamol ausgeschieden wird (Hekman 1986a). Bei der Katze ist die sulfatierte Form der Hauptmetabolit im Urin (EMEA 1999s).
 
Paracetamol und seine Metaboliten werden hauptsächlich renal ausgeschieden. 85 - 95% einer oral verabreichten Dosis erscheinen innerhalb von 24 Stunden im Urin, weniger als 5% der verabreichten Dosiswerden unverändert ausgeschieden (Savides 1984a).
 
Grosse Mengen der glukuronidierten und sulfatierten Metaboliten werden initial in die Galle sezerniert. Die Glukuronide werden dann wieder zur Ausgangssubstanz hydrolysiert und reabsorbiert (EMEA 1999s).
 
Für Ponies wird beschrieben, dass von einer intravenös applizierten Dosis Paracetamol, lediglich 1% der entsprechenden Glucuronid- und Sulfatmetaboliten in der Gallenflüssigkeit erscheint. Aufgrund dieses Befundes wird eine enterohepatische Zirkulation des Wirkstoffes beim Pony ausgeschlossen (Greenblatt 1988a).
 

Eliminationshalbwertszeit

Für Hunde und Katzen wird ein dosisabhängiger Anstieg der Eliminationshalbwertszeit beschrieben (Savides 1984a).
 

Pony:	2 h (Greenblatt 1988a)
Hund:	2 h (Ungemach 1994a)
	107 min (Bailie 1987a)
Schwein:	62 min (Bailie 1987a)
Kalb (nicht ruminierend):	nach 5 mg/kg i.v.: 81 min (Janus 2003a)
Mensch:	1 - 2,5 h (EMEA 1999s)

 

Verteilungsvolumen

Pony:	0,75 l/kg (Greenblatt 1988a)
	2,51 l/kg (Ali 1996a)
Hund:	0,6 l/kg (Bailie 1987a)
Schwein:	0,76 l/kg (Bailie 1987a)
Kalb (nicht ruminierend):	nach 5 mg/kg i.v.: 0,68 l/kg (Janus 2003a)
Ziege:	1,418 ± 0,138 l/kg (Ali 1996a)
Kamel:	1,21 ± 0,043 l/kg (Ali 1996a)

 

Bioverfügbarkeit

Ziege:	71 ± 17% (Ali 1996a)
Kamel:	105 ± 26% (Ali 1996a)
Mensch:	0,5 g oral: 68%
	1 - 2 g oral: 90% (EMEA 1999s)

 

MRT (mittlere Residenzzeit)

Kalb (nicht ruminierend):

nach 5 mg/kg i.v.: 81 min (Janus 2003a)

 

AUC (area under plasma concentration time curve)

Kalb (nicht ruminierend):

nach 5 mg/kg i.v.: 321,3 µg●min/ml (Janus 2003a)

 

Clearance

Pony:	4,6 ml/min/kg (Greenblatt 1988a)
Hund:	4,1 ml/min/kg (Bailie 1987a)
Schwein:	9,0 ml/min/kg (Bailie 1987a)
Kalb (nicht ruminierend):	nach 5 mg/kg i.v.: 8,17 ml•min/kg (Janus 2003a)
Ziege:	52,8 ± 7,3 ml/min/kg (Ali 1996a)
Kamel:	21,9 ± 1,4 ml/min/kg (Ali 1996a)

 

Besonderheiten beim Jungtier

Neugeborene verfügen über eine herabgesetzte Absorption von Paracetamol, was auf der Grundlage von differierenden Magen-pH-Werten und Motilitätsunterschieden erklärt wird. Das Verteilungsvolumen, sowie die Halbwertszeit sind höher als bei adulten Tieren, während die Elimination verzögert abläuft. Ursache dafür sind die bis zum zweiten Lebensmonat unvollständig ablaufende Glucuronidierung, sowie eine noch reduzierte glomeruläre und tubuläre renale Elimination (Boothe 1991a).
 
Für den Hund wird die Fähigkeit beschrieben Paracetamol in den ersten Lebenstagen zu sulfatieren. Vom vierten Lebenstag an reduziert sich dieses Vermögen, sodass bis zum zweiten Lebensmonat die Glucuronidierung von Paracetamol dessen Hauptabbauweg darstellt. Zudem steigt mit dem Alter der Tiere die Fähigkeit, glucuronidiertes Paracetamol mit dem Harn auszuscheiden (Ecobichon 1988a).
 
In einer Studie an Schafen wurde ebenfalls eine gegenüber dem Muttertier stark verminderte Glucuronidierung und Sulfatierung festgestelllt, sodass es bei der Applikation grösserer Mengen Wirkstoff bei der Frucht eher zu Nebenwirkungen kommen kann (Wang 1986a).
 

Einfluss von Futter- oder Wasserentzug auf die Pharmakokinetik

Der Einfluss von Futter- oder Wasserentzug auf die Pharmakokinetik von intravenös verabreichten Paracetamol (5 mg/kg) wurde bei jungen, noch nicht ruminierenden Kälbern (24 - 29 Tage alt) untersucht. Ein 4-tägiger Wasserentzug führt zu einem Anstieg der MRT (mittlere Residenzzeit) von 83 Minuten (ohne Wasserentzug) auf 114 Minuten. Die mittlere Clearance sinkt von 8,03 ml•min/kg auf 5,69 ml•min/kg. Das Verteilungsvolumen wird nicht beeinflusst. Ein 4-tägiger Futterentzug hat ebenfalls einen Anstieg der MRT von 8,05 Minuten auf 106 Minuten zur Folge. Die Clearance sinkt von 8,05 ml•min/kg auf 6,15 ml•min/kg. Sowohl durch den Futter-, als auch den Wasserentzug kommt es zu einer Beeinflussung des Metabolismus von Paracetamol, Bildung und Elimination der Metaboliten werden verzögert (Janus 2003a).