Dosierung - allgemein
Jeder Patient muss auf eine individuelle Dosierung eingestellt und überwacht werden (Thijssen 1983a). Bei der Berechnung der Initialdosis sollte ein relativer Vitamin-K-Mangel, z.B. infolge von Anorexie, Leberdysfunktion, kongestiver Herzerkrankung, langer Antibiotikatherapie mit beeinträchtigter Resorption aus dem Darm, oder infolge eines hypermetabolischen Zustandes (z.B. Fieber), berücksichtigt werden (Majerus 2001a; McEvoy 2007a). Mit zunehmendem Lebensalter steigt die Empfindlichkeit auf Coumarinderivate (Majerus 2001a; McEvoy 2007a).
Aufgrund der individuellen und zwischentierartlichen Variabilität der Wirkungsstärke ist eine Überwachung der Gerinnungszeiten essentiell. Der Prothrombinzeit-Test nach Quick (Thromboplastinzeit; engl. prothrombin time, PT) wird dabei am häufigsten angewendet (Gernert 2010a; McEvoy 2007a; Gerhards 1987a). Dieser Test gibt Aufschluss über das Gerinnungspotential der extrinsischen Gerinnung, vor allem in Bezug auf die Gerinnungsfaktoren II, VII und X (McGlasson 1998a). Eine optimale Dosierung ist erreicht, wenn die Prothrombinaktivität auf ca. 25% der Norm vermindert ist (Gernert 2010a; Adams 2001e) und die Prothrombinzeit auf das 1,5 - 2-fache (Plumb 2008a) bzw. das 2 - 2,5-fache (Adams 2001e) des Kontrollwertes angestiegen ist (Plumb 2008a). Um die Ergebnisse zwischen verschiedenen Laboren vergleichen zu können, hat die WHO die International Normalized Ratio (INR) eingeführt, welche sich folgendermassen berechnen lässt: INR = (PT Patient ÷ Kontroll-PT)ISI. Die Kontroll-PT stellt dabei die PT eines Normalkollektivs dar (Glusa 2001a). Der ISI-Faktor ist der "International Sensitivity Index"; er ist spezifisch für jedes Thromboplastin-Reagens und kann auch zwischen einzelnen Chargen variieren (Harpster 1995a). Optimalerweise liegt der INR-Wert zwischen 2 und 3 (Harpster 1995a).
Zusätzlich zum Quick-Test können die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) bestimmt werden. Sie sind jedoch im Vergleich zum Quick-Test weniger senisitiv (Scott 1979c). Die aPTT informiert über das Gerinnungspotential der intrinsischen Gerinnung, vor allem in Bezug auf den Faktor IX (McGlasson 1998a). Normale aPTT-Werte eines gesunden Hundes betragen 14 - 25 Sekunden, 30 - 40 Sekunden bedeuten eine signifikante Verlängerung (Dodds 1977a). Ein weiterer Laborparameter zur Kontrolle des Warfarinspiegels ist der PIVKA-Wert (proteins induced by vitamin k antagonists); er soll noch empfindlicher sein als der PT-Wert (Plumb 2008a). Unterstützend wird empfohlen, in regelmässigen Abständen die Thrombozytenzahl und den Hämatokrit zu bestimmen, sowie Kot und Harn auf okkultes Blut zu untersuchen (Plumb 2008a).
Applikationshinweise
Warfarin wird üblicherweise oral verabreicht. Es sollte immer zur gleichen Uhrzeit verabreicht werden. Wurde eine Gabe vergessen, ist diese so schnell als möglich am selben Tag nachzureichen, doch sollten auf keinen Fall zwei Dosen an einem Tag gegeben werden (McEvoy 2007a).Bei der Untersuchung von Warfarin-Tabletten stellte sich heraus, dass der Wirkstoff nicht gleichmässig in den Tabletten verteilt ist. Aus diesem Grund sollte die ganze Tablette zerstossen, gemischt und die benötigte Menge abgewogen werden (Smith 2000c; Dunn 2009a).
Zu Beginn der Therapie kann eine vorübergehende Hyperkoagulation eintreten (Allen 2005a). Obwohl in der Veterinärmedizin noch keine Studie publiziert wurde, deren Ergebnis dies zwingend erfordern würde, wird empfohlen, in den ersten 2 - 5 Tage neben Warfarin auch Heparin zu verabreichen (Harpster 1995a).
Bei Patienten unter Warfarin-Therapie sollte das Medikament 4 Tage vor einer Operation abgesetzt werden. Direkt postoperativ wird eine Kombination aus Heparin und Warfarin empfohlen (McEvoy 2007a). Im Falle einer ungeplanten Notoperation muss Plasma oder Vitamin-K substituiert werden (McEvoy 2007a).
Pferd
Intravenöse Initialdosen konnten bei Pferden die Zeit bis zur ersten erwünschten Wirkung um 40 h verkürzen (Scott 1978a).Schaf
Die orale Gabe ist beim Schaf fast doppelt so wirksam wie die intravenöse Gabe. Die Ursache für diese Besonderheit ist unklar (Morag 1971a). Die Reaktion von Schafen auf eine Warfarintherapie kann eventuell schlecht vorhersehbar sein (Connell 2007a).Geflügel
Die Warfarin-Dosis muss beim Geflügel im Vergleich zu Säugetieren wesentlich höher gewählt werden. Das extrinsische Gerinnungssystem scheint wesentlich effektiver als das intrinsische, was auf einen herabgesetzten Gehalt von Faktor V und VII im Blut von Vögeln zurückzuführen ist (Stopforth 1970a).Masthühner zeigen eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Warfarin als Legehennen. Diese äussert sich in verminderter Futteraufnahme, tieferer Gewichtszunahme, vermehrter Blutungsneigung und einer erhöhten Mortalitätsrate (Veltmann JR Jr 1981a).
Dosierung - speziell
| - | Pony: initial 50 mg/Tier i.v., 24 h später 25 mg/Tier i.v., danach alle 24 h eine tägliche Erhaltungsdosis von p.o. 0,08 mg/kg; diese Dosis ist den PT-Werten entsprechend anpassen (Scott 1978a). |
| - | Initial 100 mg Warfarin i.v., dann 1 × täglich 0,08 mg/kg p.o. bis die PT auf das 1,5-fache des Kontrollwertes angestiegen ist (Byars 1986a) |
| - | Initial 0,018 mg/kg 1 × täglich; 2 × wöchentlich Kontrolle der OSPT (one-step-prothrombin-time), optimal wenn die OSPT um 2 - 4 Sekunden verlängert ist; nach 10 Tagen Gesamtdosis um jeweils 20% verändern, bis die gewünschte OSPT erreicht ist (Colles 1979a) |
Hufrehe
| - | 0,0198 mg/kg 1 × täglich, bis die OSPT 2 - 4 Sekunden über dem Normwert ist (Plumb 2008a) |
Hufrollenerkrankung
| - | 0,02 mg/kg 1 × täglich; 2 × wöchentlich Kontrolle der OSPT, optimal wenn um 20% (Colles 1982a) oder auf das 1,5-fache verlängert (Dodds 1981a); keine Dosiserhöhung in den ersten 10 Tagen, höchstens Verringerung; wird nach 10 Tagen keine Verlängerung der OSPT erreicht, sollte die Dosis um 20% gesteigert werden. Tritt innerhalb von 6 - 8 Wochen keine klinische Verbesserung ein, sollte die OSPT auf 50% verlängert werden, wenn 3 OSPT-Werte mit der Erhaltungsdosis stabil waren. Therapiedauer mindestens 6 - 9 Monate (Colles 1984a), Kontrolle 1 × monatlich (Colles 1982a; Colles 1984a). |
Aortenthrombose
| - | Initial 75 - 150 mg i.v., Erhaltung mit 5 - 30 mg p.o. 1 × täglich (Azzie 1973a) |
| - | 0,25 - 0,5 mg/kg 1 × täglich (Allen 2005a) |
| - | 0,1 - 0,2 mg/kg oder 0,5 mg/Katze 1 × täglich; Dosisanpassung auf 1,3 - 1,6-fache PT oder INR 2 - 3. Zusätzlich 100 I.E./kg Heparin 3 × täglich s.c. über 3 - 4 Tage (Harpster 1995a) |
Thromboembolie
| - | 0,06 - 0,1 mg/kg 1 × täglich (Plumb 2008a) |
| - | 0,5 mg 1 × täglich bis PT auf das 1,25 - 1,5-fache des Kontrollwertes angestiegen ist (Plumb 2008a) |
| - | 0,5 mg/Tag über 5 Tage, dann weiter über 15 Tage mit Dosisanpassung je nach Gerinnungszeiten (PT und aPTT), danach fortfahren mit 25 mg/kg Acetylsalicylsäure 2 × wöchentlich (Pouchelon 1997a) |
| - | 0,05 - 0,1 mg/kg 1 × täglich in Kombination mit Heparin, bis INR 2 - 3 (Hackner 2009a) |
Thrombose-Prophylaxe
| - | 0,1 - 0,2 mg/kg 1 × täglich bis bis PT auf das 2 - 2,5-fache des Kontrollwertes angestiegen ist (Plumb 2008a) |
| - | 0,06 - 0,09 mg/kg 1 × täglich, zusätzlich Heparin für 4 - 5 Tage (Plumb 2008a) |
| - | 0,1 - 0,2 mg/kg 1 × täglich (Allen 2005a) |
| - | Initial 5 mg/kg, gefolgt von 1⁄3 - 2⁄3 der Initialdosis, je nach PT-Wert (Allen 2005a) |
| - | 0,22 mg/kg 2 × täglich bis PT auf das 1,25 - 1,5-fache des Kontrollwertes angestiegen ist (Plumb 2008a) |
Thromboembolie, nach Osteosarkom-Operation
| - | 0,22 mg/kg 2 × täglich unter PT-Kontrolle, bis die PT auf das Doppelte des Kontrollwertes angestiegen ist (Neff-Davis 1981a) |
Pulmonale Thromboembolie
| - | 0,2 mg/kg 2 × täglich, Dosisanpassung bis die PT auf das 1,5-fache des Kontrollwertes angestiegen, oder die INR 2 - 3 ist (Steffey 2001b) |
Thromboseprophylaxe bei glomerulären Erkrankungen / Proteinurie
| - | 0,22 mg/kg 1 × täglich bis die PT auf das 1,5-fache des Kontrollwertes angestiegen ist (Plumb 2008a) |
| - | bis 0,055 mg/kg 1 × täglich (Osweiler 1978b) |
Minipig
| - | 0,08 mg/kg 1 × täglich für 2 - 4 Tage; wenn die PT um 30 - 50% verlängert bzw. auf das 1,3 - 1,5-fache des Kontrollwertes angestiegen ist, Dosisanpassung auf 0,04 - 0,08 mg/kg (McGlasson 1998a) |
| - | Maximal 0,08 mg/kg/Tag (McGlasson 1998a) |
| - | > 0,6 mg/kg/Tag erforderlich, um eine INR > 2,5 zu erreichen; starke Antikoagulierung mit 0,9 mg/kg/Tag (Connell 2007a) |
| - | > 0,6 mg/kg/Tag erforderlich, um eine INR > 2,5 zu erreichen (Connell 2007a) |
| - | 10 mg/kg 1 × täglich (Stopforth 1970a) |
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