Verteilung
Coumarinderivate werden grösstenteils an Plasmaproteine gebunden (
Majerus 2001a;
Gernert 2010a); ein geringer Anteil wird in der Leber gespeichert (
Adams 2001e). Sie passieren die Plazentarschranke und gehen, mit Ausnahme von Warfarin (
Majerus 2001a;
Plumb 2008a), in die Milch über (
Gernert 2010a).
Metabolismus
Coumarinderivate werden durch Leberenzyme, u.a. durch Cytochrom P450-Enzyme (
Pearce 1992a;
Harpster 1995a), zu inaktiven Metaboliten hydroxyliert (
Hermans 1989a;
Gernert 2010a;
Adams 2001e;
Plumb 2008a;
Osuna 1982b). Ein Versuch, bei dem Schweinen sowohl Warfarin als auch Cadmium zugefüttert wurde, zeigte, dass Cadmium Cytochrom P450 blockiert, wodurch weniger Warfarin inaktiviert werden kann. Dies hat eine Wirkungssteigerung des Warfarins zur Folge (
Osuna 1982a).
Genetische Faktoren können zu individuell sehr unterschiedlichen Metabolisierungsraten von Warfarin führen (
Adams 2001e). Die ruminale Mikroflora hat keinen Einfluss auf den Metabolismus; Warfarin passiert die Pansenflora unbeeinträchtigt (
Berny 2006a).
Die hydroxylierten Metaboliten sind inaktiv (
Gernert 2010a;
Adams 2001e). Beim Meerschweinchen wurden allerdings zwei Metaboliten mit antikoagulatorischen Eigenschaften nachgewiesen: 4-Hydroxywarfarin (schwaches Antikoagulans) und Dihydrogimmel (DHG) (
Deckert 1973a).
Elimination
Die hydroxylierten Metaboliten werden renal und biliär ausgeschieden (
Gernert 2010a;
Adams 2001e).
Bioverfügbarkeit
Wirkungseintritt
Da Coumarinderivate die Synthese neuer Gerinnungsfaktoren stören, hängt der Wirkungseintritt von der Eliminationszeit der noch im Blut zirkulierenden Gerinnungsfaktoren ab (
Gernert 2010a). Gerinnungsfaktor VII hat mit ca. 6 h die kürzeste Eliminationszeit (
Dodds 1981a;
Bellah 1983a;
Gernert 2010a), weshalb die extrinsische Gerinnungskaskade als erstes betroffen ist (
Bellah 1983a) und bereits nach 6 h eine geringgradig erhöhte Blutungsneigung besteht (
Gernert 2010a). Gemäss einer anderen Quelle erfolgt der Wirkungseintritt nach 8 - 12 h (
Adams 2001e). Für die Faktoren II, IX und X liegt die Eliminationszeit bei 2 - 3 Tagen, die volle Wirkung tritt somit nach 2 - 3 Tagen (
Gernert 2010a) bzw. nach 4 - 5 Tagen (
Dunn 2009a) ein.
Wirkungsdauer
| Schaf: | Nach 200 mg bzw. 700 mg täglich entsprach die Prothrombinzeit (PT) 72 h nach der letzten Warfarin-Gabe wieder den PT-Werten vor der Behandlung (Morag 1971a). |
| |
| Pferd: | Volle Wirkung bis 30 h nach der letzten Gabe (Byars 1986a; Thijssen 1983a) |
| 5 Tage (Wagner 1981a) bzw. 3 - 4 Tage (Byars 1986a) bzw. 64 h (Scott 1979c) bzw. 75 - 80 h (Sinn 1990a) nach der letzten Applikation war die PT wieder auf Höhe der Ausgangswerte. |
| |
| Mensch: | 4 - 6 Tage (Madaus 1988a) |
Wirkungsmaximum
Wirkspiegel
Maximale Plasmakonzentration, Cmax
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration, Tmax
Eliminationshalbwertszeit
Bezüglich der Eliminationshalbwertszeit existiert bei der
Ratte kein signifikanter Unterschied zwischen oraler und intravenöser Gabe (
Smith 2000c).
MRT (Mean residence time)
Bezüglich der MRT existiert bei der
Katze kein signifikanter Unterschied zwischen oraler und intravenöser Gabe (
Smith 2000c).
Verteilungsvolumen
AUC
| Katze: | nach 0,5 mg/kg i.v., S-Enantiomer: 33,0 h●µg/ml (Smith 2000c) |
| nach 0,5 mg/kg i.v., R-Enantiomer: 24,6 h●µg/ml (Smith 2000c) |
| nach 0,5 mg/kg p.o., S-Enantiomer: 45,12 h●µg/ml (Smith 2000c) |
| nach 0,5 mg/kg p.o., R-Enantiomer: 30,91 h●µg/ ml (Smith 2000c) |
| nach 0,5 mg/kg i.v., Racemat: 56,4 h●µg/ml (Smith 2000d) |
Plasmaproteinbindung
Der Grossteil eines Coumarinderivats wird an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin, gebunden (
Majerus 2001a;
Gernert 2010a). Die publizierten Werte reichen von 90% (
Adams 2001e) über 97% (
Gernert 2010a) bis 99% (
Pugh 1991c). Der pharmakologisch wirksame, ungebundene Anteil beläuft sich somit auf nur 1 - 10% (
Pugh 1991c;
Adams 2001e;
Gernert 2010a). Je stärker die Proteinbindung des Coumarinderivats, desto länger hält die Wirkung an. Coumarin selbst hat dabei die schwächste Proteinbindung, gefolgt von 4-Hydroxycoumarin, Warfarin-Natrium, Acenocoumarin, Ethylbiscoumacetat und Dicoumarol (
Garten 1971a).
Die Plasmaproteinbindung ist reversibel. Eine Verdrängung aus der Bindung kann zu einer deutlichen Wirkungssteigerung führen (
Gernert 2010a;
Pugh 1991c;
Garten 1971a;
Wilding 1977a). Die Fettsäurekonzentration im Blut kann die Warfarinbindungskapazität des Albumins beeinflussen. Steigt die Fettsäurekonzentration über einen gewissen Punkt, so nimmt die Warfarinbindungskapazität des Albumins ab (
Wilding 1977a).
Pferde haben einen höheren Anteil an ungebundenem Warfarin als Schweine, Schafe oder Ratten (
Plumb 2008a). Bei Ratten ist die Albuminbindung von Warfarin stärker als bei Rind, Kaninchen und Mensch (
Kosa 1997a).
Die Enantiomere unterscheiden sich sowohl untereinander in ihren Bindungseigenschaften als auch zwischen verschiedenen Tierarten:
Clearance