Metabolismus
Mensch
Methadon wird hauptsächlich in der Leber mittels N-Demethylierung durch CYP3A4 zum inaktiven Primärmetabolit 2-ethyl-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolinium (EDDP) verstoffwechselt (
Schlatter 1999a;
Schaefer 2013a;
Yaksh 2011a;
Ferrari 2004a;
Plumb 2018a;
Scala 2015a).
Ziege
Bei Ziegen wird der Wirkstoff in der Leber durch Glucuronidierung und N-Demethylierung zu zyklischen Pyrrolinen und Pyrrolidinen metabolisiert (
Kock 1994a).
Sikahirsch
Der Stoffwechselweg von Methadon wurde nicht untersucht. Der primäre Metabolit scheint 2-ethyl-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolinium (EDDP) zu sein (
Scala 2015a).
Verteilung
Mensch
Aufgrund seiner hohen Lipidlöslichkeit gelangt Methadon rasch in die Gewebe, insbesondere in die Leber, die Nieren, die Lunge sowie in geringerem Umfang in das Gehirn (
Ferrari 2004a). Bei wiederholter Applikation wird dieses in den Geweben angereichert und nur langsam an das zirkulierende Blut abgegeben (
Illes 2005a). Bei Absetzen des Opioids werden dadurch niedrige Plasma-Wirkstoffkonzentrationen aufrechterhalten, was die milden, aber anhaltenden Entzugssymptome bei einer Abhängigkeit erklärt (
Yaksh 2011a). Methadon passiert die Plazenta und geht in die Milch über (
Schaefer 2013a).
Ausscheidung
Mensch
Die in der Leber durch N-Demethylierung und Ringschluss entstandenen Hauptmetaboliten sowie ein kleiner Anteil des unveränderten Wirkstoffes werden über den Urin und die Galle ausgeschieden. Der über den Urin ausgeschiedene Anteil ist grösser wenn der Urin angesäuert ist (
Yaksh 2011a).
Hund
50% der Metaboliten werden über die Galle und 17 - 27% mit dem Urin ausgeschieden (
Garrett 1985c).
Bioverfügbarkeit
Hund
Beim Hund ist die orale Bioverfügbarkeit gering (
Kukanich 2005c;
Plumb 2018a). Bei der s.c. Verabreichung von 0,4 mg/kg beträgt sie 79 ± 22% (
Ingvast-Larsson 2010a;
Plumb 2018a), nach der bukkalen Applikation von 0,4 mg/kg zusammen mit 10 μg/kg Dexmedetomidin 15,5% (
Di Cesare 2019a).
Pferd
Nach der oralen Applikation von 0,15 mg/kg Methadon ist die Bioverfügbarkeit 3-mal höher als nach der intragastralen Verabreichung der gleichen Dosierung via Magensonde (
Linardi 2012a;
Plumb 2018a).
Ziege
Nach der s.c. Applikation ist die Bioverfügbarkeit hoch (
Olsén 2013a;
Plumb 2018a).
Wirkungseintritt und -dauer
Hund
Die Wirkungsdauer von Methadon beträgt ca. 2 - 4 Stunden (
Dobromylskyj 2000a) bzw. 3 - 6 Stunden (
Scala 2015a) und ist mit derjenigen von Morphin vergleichbar. Die Wirkung setzt nach der s.c. sowie i.m. Applikation innerhalb von 15 - 20 Minuten ein; bei der i.v. Verabreichung bereits nach 5 - 10 Minuten (
Hammond 2008a).
Katze
Bei Katzen beträgt die Wirkungsdauer 2 - 4 Stunden (
Müller 2001a) bzw. 3 - 6 Stunden (
Scala 2015a). Nach der Applikation von 0,3 mg/kg Methadon i.v. bzw. nach bukkaler Verabreichung von 0,6 mg/kg tritt die analgetische Wirkung innerhalb von 10 Minuten ein. Sie dauert nach der i.v. Gabe ≥ 2 Stunden, nach der bukkalen Verabreichung ≥ 4 Stunden (
Ferreira 2011b). Die i.m. Applikation von 0,6 mg/kg führt zu einer Analgesie während 4 Stunden (
Slingsby 2016a)
Ziege
Nach einer einmaligen i.m. Applikation von 0,2 mg/kg hält die analgetische Wirkung während mindestens 3 Stunden an und kann bis zu 24 Stunden andauern (
Kock 1994a).
Wirkspiegel
Maximale Plasmakonzentration, Cmax
| Katze: | nach i.p. 4 mg/kg: 265 ng/ml (Snyder 1980a) |
| nach bukkal 0,6 mg/kg: 81,2 ± 14,5 ng/ml (Klöcking 1992a) |
| nach i.v. 0,3 mg/kg: 112,9 ± 28,5 ng/ml (Ferreira 2011b) |
| nach i.m. 0,6 mg/kg: 105 ± 28 ng/ml (Slingsby 2016a) |
| |
| Hund: | nach s.c. 0,4 mg/kg: 19,4 ± 10,7 ng/ml (Ingvast-Larsson 2010a) |
| nach bukkal 0,4 mg/kg und bukkal 10 μg/kg Dexmedetomidin: 13,22 ng/ml (Di Cesare 2019a) |
| nach i.m. 0,4 mg/kg und i.m. 10 μg/kg Dexmedetomidin: 118,77 ng/ml (Di Cesare 2019a) |
| nach p.o. 1 mg/kg: 1,3 - 1,9 ng/ml (KuKanich 2019a) |
| nach p.o. 1 mg/kg und p.o. 2,5 mg/kg Fluconazol alle 12 Stunden: 11,7 - 55,1 ng/ml (KuKanich 2019a) |
| nach p.o. 1 mg/kg und p.o. 5 mg/kg Fluconazol alle 12 Stunden: 31,2 - 90,8 ng/ml (KuKanich 2019a) |
| nach p.o. 1 mg/kg und p.o. 5 mg/kg Fluconazol alle 24 Stunden: 18,2 - 130,1 ng/ml (KuKanich 2019a) |
| Greyhound: | nach p.o. 2,1 mg/kg: 5,5 ng/ml (Kukanich 2011c) |
| nach p.o. 2,1 mg/kg und p.o. Ketoconazol, Chloramphenicol, Fluoxethin oder Trimethoprim: 171,9 ng/ml (Kukanich 2011c) |
| |
| Pferd: | nach i.v. 0,1 mg/kg: 0,4 ng/ml (Hagedorn H- 1999a) |
| nach p.o. 0,15 mg/kg (Injektionslösung): 195 ± 93,89 ng/ml (Vogelnest 2008a) |
| nach intragastral 0,15 mg/kg (Injektionslösung): 35,1 ± 17,31 ng/ml (Vogelnest 2008a) |
| nach p.o. 0,15 mg/kg: 100,8 ± 20,66 ng/ml (Linardi 2012a) |
| nach intragastral 0,15 mg/kg: 41,58 ± 31,95 ng/ml (Vogelnest 2008a) |
| |
| Ziege: | nach i.m. 0,2 mg/kg: 37,8 ng/ml (Kock 1994a) |
| nach s.c. 0,6 mg/kg: 45 ± 11 ng/ml (Olsén 2013a) |
| |
| Schaf: | nach i.m. 0,6 mg/kg: 70 ng/ml (Olsén 2013a) |
Plasmakonzentration nach 10 Minuten
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration, Tmax
| Katze: | nach i.p. 4 mg/kg: 3,5 Stunden (Snyder 1980a) |
| nach i.v. 0,3 mg/kg: 10 Minuten (Ferreira 2011b; Plumb 2015a) |
| nach bukkal 0,6 mg/kg: 2 Stunden (Klöcking 1992a; Plumb 2015a) |
| nach i.m. 0,6 mg/kg: 65 ± 109 Minuten (Slingsby 2016a) |
| |
| Hund: | nach s.c.: 1 Stunde (Plumb 2015a) |
| nach s.c. 0,4 mg/kg: 1,2 ± 1,1 Stunden (Ingvast-Larsson 2010a) |
| nach bukkal 0,4 mg/kg und bukkal 10 μg/kg Dexmedetomidin: 40 Minuten (Di Cesare 2019a) |
| nach i.m. 0,4 mg/kg und i.m. 10 μg/kg Dexmedetomidin: 30 Minuten (Di Cesare 2019a) |
| nach p.o. 1 mg/kg: 0,33 - 1,00 Stunden (KuKanich 2019a) |
| nach p.o. 1 mg/kg und p.o. 2,5 mg/kg Fluconazol alle 12 Stunden: 2 - 4 Stunden (KuKanich 2019a) |
| nach p.o. 1 mg/kg und p.o. 5 mg/kg Fluconazol alle 12 Stunden: 2 - 4 Stunden (KuKanich 2019a) |
| nach p.o. 1 mg/kg und p.o. 5 mg/kg Fluconazol alle 24 Stunden: 1 - 4 Stunden (KuKanich 2019a) |
| Greyhound: | nach p.o. 2,1 mg/kg: 0,5 Stunden (Kukanich 2011c) |
| nach p.o. 2,1 mg/kg und p.o. Ketoconazol, Chloramphenicol, Fluoxethin oder Trimethoprim: 6,5 Stunden (Kukanich 2011c) |
| |
| Pferd: | nach i.v. 0,1 mg/kg: 1 Stunde (Hagedorn H- 1999a) |
| nach p.o. 0,15 mg/kg (Injektionslösung): 80,0 ± 15,49 Minuten (Vogelnest 2008a) |
| nach intragastral 0,15 mg/kg (Injektionslösung): 105,0 ± 41,35 Minuten (Vogelnest 2008a) |
| nach p.o. 0,15 mg/kg: 65,5 ± 50,93 Minuten (Linardi 2012a) |
| nach intragastral 0,15 mg/kg: 80,0 ± 30,98 Minuten (Vogelnest 2008a) |
| |
| Ziege: | nach i.m. 0,2 mg/kg: 25 Minuten (Kock 1994a) |
| nach s.c. 0,6 mg/kg: 31 ± 15 Minuten (Olsén 2013a) |
Zeitpunkt der maximalen Wirkstoffkonzentration im Gehirn
Therapeutische Wirkspiegel
| Mensch: | Die therapeutische Wirkstoffkonzentration zur Analgesie bei akuten Schmerzen beträgt 33 - 59 ng/ml (Kukanich 2005c). |
| |
| Katze: | Die Plasmakonzentration für eine analgetische Wirkung liegt zwischen 40 und 124 ng/ml (Slingsby 2016a). |
| |
| Hund: | Nach der oralen Gabe von 2 mg/kg Methadon stiegen die Plasmakonzentrationen nie über die Nachweislimite von 20 ng/ml an (Kukanich 2015a). |
Wirkspiegel in der Nabelschnur
| Hund: | Nach der epiduralen Verabreichung von 0,1 mg/kg Methadon während eines Kaiserschnitts wurden in der Nabelschnur niedrigere Methadon-Konzentrationen gemessen als nach der i.m. Applikation von 0,3 mg/kg (Romagnoli 2019a). |
Plasmaproteinbindung
Der Wirkstoff wird zu ca. 60 - 90% an Plasmaeiweisse gebunden (
Ferrari 2004a;
Yaksh 2011a;
Plumb 2018a).
Eliminationshalbwertszeit
| Hund: | nach i.v.: 1 - 2 Stunden (Garrett 1985c) |
| nach i.v.: 1,75 - 4 Stunden (Plumb 2011a) |
| nach i.v.: 1,8 - 3,9 Stunden (Campagnol 2012a) |
| nach i.v. 0,4 mg/kg: 3,9 ± 1,0 Stunden (Ingvast-Larsson 2010a) |
| nach s.c. 0,4 mg/kg: 10,7 ± 4,5 Stunden (Ingvast-Larsson 2010a) |
| nach s.c.: 11 Stunden; es existieren erhebliche individuelle Unterschiede (Plumb 2011a) |
| nach bukkal 0,4 mg/kg und bukkal 10 μg/kg Dexmedetomidin: 178,992 Minuten (Di Cesare 2019a) |
| nach i.m. 0,4 mg/kg und i.m. 10 μg/kg Dexmedetomidin: 129,628 Minuten (Di Cesare 2019a) |
| nach p.o. 1 mg/kg und p.o. 2,5 mg/kg Fluconazol alle 12 Stunden: 6,63 - 19,97 Stunden (KuKanich 2019a) |
| nach p.o. 1 mg/kg und p.o. 5 mg/kg Fluconazol alle 12 Stunden: 7,02 - 18,14 Stunden (KuKanich 2019a) |
| nach p.o. 1 mg/kg und p.o. 5 mg/kg Fluconazol alle 24 Stunden: 5,88 - 15,53 Stunden (KuKanich 2019a) |
| Greyhound: | nach i.v. 0,5 mg/kg: 1,53 ± 0,18 Stunden (Kukanich 2008e) |
| nach p.o. 2,1 mg/kg 2,7 Stunden (Kukanich 2011c) |
| nach p.o. 2,1 mg/kg und p.o. Ketoconazol, Chloramphenicol, Fluoxetin oder Trimethroprim: 29,3 Stunden (Kukanich 2011c) |
| |
| Katze: | nach i.m. 0,6 mg/kg: 628 ± 212 Minuten (Slingsby 2016a) |
| |
| Pferd: | nach i.v. 0,1 mg/kg: 3 Stunden (Hagedorn H- 1999a) |
| nach i.v. 0,15 mg/kg: 58,3 ± 8,71 Minuten (Linardi 2012a) |
| nach p.o. 0,15 mg/kg (Injektionslösung): 72,5 ± 13,47 Minuten (Linardi 2012a) |
| nach intragastral 0,15 mg/kg (Injektionslösung): 62,4 ± 33,93 Minuten (Linardi 2012a) |
| nach p.o. 0,15 mg/kg: 78,1 ± 30,08 Minuten (Linardi 2012a) |
| nach intragastral 0,15 mg/kg: 65,9 ± 31,46 Minuten (Linardi 2012a) |
| nach p.o.: 1 Stunde (Plumb 2015a) |
| |
| Ziege: | nach i.m. 0,2 mg/kg: 1,38 Stunden (Kock 1994a) |
| nach s.c. 0,6 mg/kg: 215 ± 84 Minuten (Olsén 2013a) |
| nach i.v. 0,2 mg/kg 1,5 Stunden (Olsén 2013a) |
| |
| Sikahirsch: | nach i.m. 1 mg/kg: 8,19 Stunden (Scala 2015a) |
| |
| Mensch: | 33 - 46 Stunden (Wolff 1997a) bzw. 15 - 40 Stunden (Yaksh 2011a); bei Suchtkranken kann die Eliminationshalbwertszeit verlängert sein (Wolff 1997a) |
Mean residence time, MRT
| Hund: | nach i.v. 1 mg/kg: 2,36 ± 0,31 Stunden (Kukanich 2005c) |
| nach bukkal 0,4 mg/kg und bukkal 10 μg/kg Dexmedetomidin: 110,351 Minuten (Di Cesare 2019a) |
| nach i.m. 0,4 mg/kg und i.m. 10 μg/kg Dexmedetomidin: 75,16 Minuten (Di Cesare 2019a) |
| Greyhound: | nach i.v. 0,5 mg/kg: 2,07 ± 0,22 Stunden (Kukanich 2008e) |
| |
| Pferd: | nach i.v. 0,15 mg/kg: 78,8 ± 15,69 Minuten (Linardi 2012a) |
| nach p.o. 0,15 mg/kg (Injektionslösung): 150 ± 6,62 Minuten (Linardi 2012a) |
| nach intragastral 0,15 mg/kg (Injektionslösung): 149,2 ± 32,59 Minuten (Linardi 2012a) |
| nach p.o. 0,15 mg/kg: 162,8 ± 23,99 Minuten (Linardi 2012a) |
| nach intragastral 0,15 mg/kg: 154,7 ± 49,09 Minuten (Linardi 2012a). |
Verteilungsvolumen
| Hund: | nach i.v. 1 mg/kg: 3,46 ± 1,09 l/kg (Kukanich 2005c) |
| nach i.v. 0,4 mg/kg: 9,2 ± 3,3 l/kg (Ingvast-Larsson 2010a) |
| Greyhound: | nach i.v. 0,5 mg/kg: 7,31 ± 1,76 l/kg (Kukanich 2008e) |
| |
| Pferd: | nach i.v. 0,15 mg/kg: 0,7 ± 0,13 l/kg (Linardi 2012a) |
| |
| Ziege: | nach i.v. 0,2 mg/kg: 7 l/kg (Olsén 2013a) |
| |
| Sikahirsch: | nach i.m. 1 mg/kg: 16,8 l/kg (Scala 2015a) |
Area under the curve, AUC
| Hund: | nach i.v. 1 mg/kg: 742,63 ± 249,83 ng●h/ml (Kukanich 2005c) |
| nach s.c. 0,4 mg/kg: 257 ± 77,8 ng●h/ml (Ingvast-Larsson 2010a) |
| nach i.v. 0,4 mg/kg: 195 ± 57,2 ng●h/ml (Ingvast-Larsson 2010a) |
| nach bukkal 0,4 mg/kg und bukkal 10 μg/kg Dexmedetomidin: 1'313,8 ng●min/ml (Di Cesare 2019a) |
| nach i.m. 0,4 mg/kg und i.m. 10 μg/kg Dexmedetomidin: 8'862,858 ng●min/ml (Di Cesare 2019a) |
| nach p.o. 1 mg/kg: 1,1 - 5,7 ng●h/ml (KuKanich 2019a) |
| nach p.o. 1 mg/kg und p.o. 2,5 mg/kg Fluconazol alle 12 Stunden: 130,4 - 727,4 ng●h/ml (KuKanich 2019a) |
| nach p.o. 1 mg/kg und p.o. 5 mg/kg Fluconazol alle 12 Stunden: 341,6 - 1039,9 ng●h/ml (KuKanich 2019a) |
| nach p.o. 1 mg/kg und p.o. 5 mg/kg Fluconazol alle 24 Stunden: 203,5 - 874,0 ng●h/ml (KuKanich 2019a) |
| Greyhound: | nach i.v. 0,5 mg/kg: 150,76 ± 21,92 ng●h/ml (Kukanich 2008e) |
| nach p.o. 2,1 mg/kg: 13,1 ng●h/ml |
| nach p.o. 2,1 mg/kg und p.o. Ketoconazol, Chloramphenicol, Fluoxetin oder Trimethroprim: 3'075,2 ng●h/ml (Kukanich 2011c) |
| |
| Katze: | nach i.m. 0,6 mg/kg: 52,803 ± 14,885 ng/ml/min (Slingsby 2016a) |
| |
| Pferd: | nach i.v. 0,15 mg/kg: 18'791 ± 2'726,2 ng●min/ml (Linardi 2012a) |
| nach p.o. 0,15 mg/kg (Injektionslösung): 28'469 ± 9'249,5 ng●min/ml (Linardi 2012a) |
| nach intragastral 0,15 mg/kg (Injektionslösung): 5'068 ± 2'501,1 ng●min/ml (Linardi 2012a) |
| nach p.o. 0,15 mg/kg: 17'659 ± 4'680,6 ng●h/ml (Linardi 2012a) |
| nach intragastral 0,15 mg/kg: 5'449 ± 4'048,1 ng●h/ml (Linardi 2012a) |
| |
| Ziege: | nach s.c. 0,6 mg/kg: 7644 ± 1247 ng●min/ml (Olsén 2013a) |
Clearance
| Hund: | nach i.v. 1 mg/kg: 25,14 ± 9,79 ml/min●kg (Kukanich 2005c) |
| nach i.v. 0,4 mg/kg: 27,9 ± 7,6 ml/kg/min (Ingvast-Larsson 2010a) |
| Greyhound: | nach i.v. 0,5 mg/kg: 56,04 ± 9,36 ml/min●kg (Kukanich 2008e) |
| |
| Pferd: | nach i.v. 0,15 mg/kg: 8,0 ± 0,0012 ml/min/kg (Linardi 2012a) |
| |
| Sikahirsch: | nach i.m. 1 mg/kg: 1,45 l/h/kg (Scala 2015a) |
Nachweiszeiten Doping Pferd
Aufgrund des durch Opioide hervorgerufenen gesteigerten Bewegungsdranges, werden diese als Doping-Mittel missbraucht. 0,1 mg/kg i.v. appliziertes Methadon ist bis zu 24 Stunden im Blut, jedoch nicht im Urin nachweisbar. Die Nachweislimite beträgt 10 pg/ml (
Hagedorn H- 1999a).