Absorption
Bei den Wiederkäuern ist die Absorption aus dem Vormagensystem abhängig vom pKa der Substanz, aber auch von der Biodegradierung durch die Pansenflora (Weijkamp 1994a). Beim Schaf erfolgt die Absorption von Sulfathiazol über den Pansen nur langsam mit einer Halbwertszeit von 18 Stunden (Koritz 1977a; Jain 1995b). Aufgrund der bakteriellen Acetylierung im Pansen wird nur wenig antimikrobiell wirksames Sulfathiazol aufgenommen und es können keine therapeutische Plasmaspiegel erreicht werden (Jain 1995b). Auch beim Rind wird nach oraler Verabreichung bereits 16% im Pansen acetyliert (Atef 1979a).Mit einer Absorptionshalbwertszeit von 0,8 Stunden wird Sulfathiazol beim Schwein wesentlich rascher aufgenommen. Die Absorption kann jedoch durch das Ausfällen von Sulfathiazol im sauren Milieu des Magens verzögert werden (Koritz 1978a).
Verteilung
Sulfonamide können die Prostata- und Plazentaschranke passieren und dringen in den fetalen Kreislauf ein (William 2001a; Dowling 1996a). Damit Sulfonamide durch die Zellmembranen und zelluläre Barrieren penetrieren können, müssen sie in der nicht ionisierten Form vorliegen. Dank ihrem tiefen pKa-Wert im Vergleich zum Gewebe-pH liegen sie im Körper zum grössten Teil in dieser Form vor (Prescott 1988a). Zusätzlich erleichtert und beschleunigt beim Sulfathiazol die gute Lipidlöslichkeit des nicht ionisierten Anteils die Passage durch biologische Membranen (Weijkamp 1994a).Beim Schwein und Schaf penetriert Sulfathiazol gut in die verschiedenen Gewebe, und es stellt sich schnell ein Gleichgewichtszustand zwischen Plasma- und Gewebekonzentration ein. Die Konzentration im Gewebe ist direkt proportional zur Plasmakonzentration und Eliminationsrate des unveränderten Sulfathiazols über den Harn (Bourne 1978a; Bevill 1977b). Beim Schaf wurden 2 Stunden nach einer einmaligen intravenösen Applikation von 72 mg/kg die höchsten Konzentrationen in der Niere gefunden. Abnehmende Konzentrationen konnten weiter in der Leber, Herz, Muskulatur und im Körperfett festgestellt werden. Bereits nach 24 Stunden waren in allen Geweben keine Rückstände mehr nachzuweisen (Spoo 2001a).
Metabolismus
Zu den wichtigsten Metabolisierungsschritten gehören die Acetylierung und die Hydroxylierung. Beide Vorgänge finden in der Leber statt (Spoo 2001a). Im Gegensatz zum Acetylmetaboliten haben die Hydroxymetaboliten noch eine geringe antimikrobielle Aktivität von 2,5 - 39,5% derjenigen der Originalsubstanz (Nouws 1985c). Der wichtigste Metabolisierungsschritt von Sulfathiazol ist die Acetylierung (Koritz 1978a).Beim Rind wird nach oraler Verabreichung bereits 16% im Pansen durch Bakterien acetyliert (Atef 1979a). Auch beim Schaf wird Sulfathiazol nach oraler Applikation in der Pansenflüssigkeit schnell zum N4-Acetyl-Metaboliten umgewandelt. Dadurch nimmt der Anteil an antimikrobiell wirksamem Sulfathiazol ab (Jain 1995b). Nach einer intravenösen Applikation von 72 mg/kg werden 19% als Acetylsulfathiazol und weniger als 2% als polarer Metabolit über den Urin ausgeschieden (Bevill 1977b).
Beim Büffel werden im Urin 33,84 ± 4,56% als Acetylsulfathiazol ausgeschieden (Atef 1981a).
Bei Schwein wird nach einer intravenösen Applikation von 72 mg/kg 19% als Acetylsulfathiazol über die Nieren eliminiert (Bourne 1978a).
Elimination
Sulfonamide werden durch renale Exkretion und Biotransformation eliminiert. Die renale Exkretion hat verschiedene Mechanismen: glomeruläre Filtration des freien Sulfonamidanteils, aktiver Carrier-vermittelter Transport des ionisierten Anteils der Sulfonamide und deren Metaboliten im proximalen Tubulus, sowie passive Rückresorption des nicht ionisierten Anteils im distalen Tubulus (Prescott 1988a). Die Absorptionsrate pH-abhängig und nimmt bei tieferem Urin-pH zu (Spoo 2001a; Stahlmann 2005a). Sulfonamide werden in geringem Masse auch über die Tränensekretion, Galle, Milch, Faeces und den Schweiss ausgeschieden (Spoo 2001a; Van Duijkeren 1994a).Die Elimination von Sulfathiazol ist bei allen Spezies relativ schnell mit einer Halbwertszeit unter 2,5 Stunden und erfolgt hauptsächlich durch renale Ausscheidung des unveränderten Sulfathiazols (Koritz 1978a; Koritz 1977a). Durch diese schnelle Elimination wird das Aufrechterhalten eines therapeutischen Blutspiegels schwierig (Siegmund 1973a).
Sulfathiazol wird beim Rind im Vergleich mit anderen Sulfonamiden am schnellsten ausgeschieden (Atef 1979a). Neben der Elimination über die Nieren ist auch eine Ausscheidung über den Speichel und die Pansenflüssigkeit möglich, wobei die Menge vom pH-Wert des Speichels bzw. des Pansens abhängig ist (Atef 1979a). Beim Büffel wird Sulfathiazol über den Speichel und die Milch ausgeschieden. Nach einer i.v. Injektion von 100 mg/kg werden in der Milch Konzentrationen bis zu 42 μg/ml erreicht (Atef 1981a).
Da beim Schaf die Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt nur langsam erfolgt, hat Sulfathiazol nach oraler Verabreichung eine lange Ausscheidungsdauer. Die Ausscheidung erfolgt über den Harn als freie Substanz oder als Acetylmetabolit (Jain 1995b). Nach einer intravenösen Applikation von 72 mg/kg werden 67% als Sulfathiazol, 19% als Acetylsulfathiazol und weniger als 2% als polarer Metabolit ausgeschieden (Bevill 1977b).
Durch den hohen Urin-pH bei der Ziege ist der nicht ionisierte Anteil von Sulfathiazol gering. Dadurch ist die Rückresorption limitiert und die Elimination verläuft schneller (Weijkamp 1994a).
Bei Schwein wird nach einer intravenösen Applikation von 72 mg/kg 48% als Sulfathiazol und 19% als Acetylsulfathiazol über die Nieren ausgeschieden (Bourne 1978a).
Bioverfügbarkeit
| Schaf: | nach oral 214 mg/kg: 73% (Koritz 1977a) |
| Ziege: | nach oral 100 mg/kg: 52,6 ± 7,2% (Weijkamp 1994a) |
| Schwein: | nach oral 214 mg/kg: 73% (Koritz 1978a) |
Wirkungsdauer/ -maximum
Sulfathiazol gehört zu den kurzwirksamen Sulfonamiden, d.h. ein therapeutischer Plasmaspiegel besteht nach einmaliger Dosis für weniger als 12 Stunden (Spoo 2001a).Wirkspiegel
Maximale Plasmakonzentration, Cmax
| Schaf: | nach oral 100 mg/kg: 20,9 ± 1,9 μg/ml (Jain 1995b) |
| nach oral 100 mg/kg: 27,8 ± 5,9 μg/ml (Jain 1995c) | |
| Ziege: | nach oral 100 mg/kg: 13,49 ± 1,62 μg/ml (Weijkamp 1994a) |
| Schwein: | nach i.v. 72 mg/kg: 28,6 μg/ml (Bourne 1978a) |
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration, Tmax
| Schaf: | nach oral 100 mg/kg: 4,1 ± 1,1 h (Jain 1995b) |
| nach oral 100 mg/kg: 5,86 ± 1,6 h (Jain 1995c) | |
| Ziege: | nach oral 100 mg/kg: 6 h (Weijkamp 1994a) |
| Schwein: | nach i.v. 72 mg/kg: 3 h (Bourne 1978a) |
Eliminationshalbwertszeit
Sulfathiazol wird bei allen Spezies relativ schnell eliminiert mit einer Halbwertszeit unter 2,5 Stunden (Koritz 1977a; Koritz 1978a). Aufgrund der limitierten Sulfathiazolabsorption aus dem Gastrointestinaltrakt erhöht die intraruminale Gabe beim Wiederkäuer die Eliminationshalbwertszeit um das 8-fache im Vergleich zur i.v.-Anwendung (Weijkamp 1994a). Beim Schwein gibt es diesen Effekt nicht und die Halbwertszeit liegt nach i.v. und oraler Anwendung unter 2 Stunden (Henry 1999a). Bei Sulfonamiden ist die Halbwertszeit abhängig vom nicht ionisierten Anteil bei physiologischem pH von 7,4 und der Fettlöslichkeit. Je besser die Substanz fettlöslich ist, desto grösser ist die Rückresorption in der Niere und die Halbwertszeit wird länger (Atef 1979a).| Hund: | 4 h (Kroker 2003d) |
| Pferd: | 3 h (Kroker 2003d) |
| Rind: | 2 - 10 h (Kroker 2003d) |
| 1,5 h (Nielsen 1977a) | |
| nach i.v. Applikation: 2,03 ± 0,12 h (Atef 1979a) | |
| Schaf: | 2 h (Kroker 2003d) |
| nach i.v. 36 mg/kg: 1,2 h (Koritz 1977a) | |
| nach i.v. 72 mg/kg: 1,4 h (Koritz 1977a) | |
| nach oral 100 mg/kg: 18,1 h (Jain 1995b) | |
| nach oral 100 mg/kg: 16,7 h (Jain 1995c) | |
| Lamm: | nach i.v. 72 mg/kg: 1,1 ± 0,2 h (Bevill 1977b) |
| Ziege: | nach i.v. 100 mg/kg: 0,8 ± 0,05 h (Weijkamp 1994a) |
| nach oral 100 mg/kg: 6,42 ± 0,73 h (Weijkamp 1994a) | |
| Büffel: | nach i.v. 100 mg/kg: 197,51 ± 18,07 min (Atef 1981a) |
| Schwein: | 1,4 h (Koritz 1978a) |
| 2 - 11 h (Kroker 2003d) | |
| nach i.v. 72 mg/kg: 2,7 h (Bourne 1978a) | |
| Kaninchen: | 1,5 h (Kroker 2003d) |
| nach i.v. 50 mg: 1,46 h (McMahon 1972a) | |
| Huhn: | 1 h (Kroker 2003d) |
Verteilungsvolumen
| Rind: | nach i.v. Applikation: 0,61 ± 0,05 l/kg (Atef 1979a) |
| nach i.v. Applikation: 0,57 ± 0,08 l/kg (Nielsen 1977a) | |
| Schaf: | nach i.v. 36 mg/kg: 0,43 ± 0,06 l/kg (Koritz 1977a) |
| nach i.v. 72 mg/kg: 0,34 ± 0,04 l/kg (Koritz 1977a) | |
| nach oral 214 mg/kg: 0,59 ± 0,04 l/kg (Koritz 1977a) | |
| Lamm: | nach i.v. 25 mg/kg: 0,31 l/kg (Kawalek 1990a) |
| nach i.v. 72 mg/kg: 0,39 ± 0,04 l/kg (Bevill 1977b) | |
| Ziege: | nach i.v. 100 mg/kg: 0,23 ± 0,02 l/kg (Weijkamp 1994a) |
| nach oral 100 mg/kg: 0,25 ± 0,02 l/kg (Weijkamp 1994a) | |
| Büffel: | nach i.v. 100 mg/kg: 0,579 ± 0,061 l/kg (Atef 1981a) |
| Schwein: | nach i.v. 72 mg/kg: 0,54 ± 0,03 l/kg (Koritz 1978a) |
| nach i.v. 72 mg/kg: 0,625 l/kg (Bourne 1978a) | |
| nach oral 214 mg/kg: 0,32 ± 0,08 l/kg (Koritz 1978a) | |
AUC
| Schaf: | nach oral 100 mg/kg: 450,1 ± 68,8 μg/ml/h (Jain 1995b) |
| nach oral 100 mg/kg: 686 ± 95 μg/ml/h (Jain 1995c) | |
| Lamm: | nach i.v. 25 mg/kg: 110,22 mg/l/h (Kawalek 1990a) |
| Ziege: | nach i.v. 100 mg/kg: 475 ± 62 μg/ml/h (Weijkamp 1994a) |
| nach oral 100 mg/kg: 234 ± 15,8 μg/ml/h (Weijkamp 1994a) | |
Plasmaproteinbindung
Sulfonamide binden nur locker an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin und nur ein kleiner Teil an Serumglobulin (McEvoy 1992a). Die Plasmaproteinbindung ist vom pKa abhängig, wobei bei hohem pKa die Proteinbindungsfähigkeit sinkt (William 2001a). Für die antimikrobielle Aktivität ist nur der ungebundene Teil der Sulfonamide relevant (Munsey 1996a; McEvoy 1992a).| Rind: | 63,7 ± 2,6% (Atef 1979a) |
| 65 - 76% (Nielsen 1977a) | |
| Schwein: | nach i.v. 60 mg/kg: 54% (Friis 1979a) |
Clearance
| Lamm: | nach i.v. 25 mg/kg: 0,23 l/h/kg (Kawalek 1990a) |
| Ziege: | nach i.v. 100 mg/kg: 0,207 ± 0,021 l/h/kg (Weijkamp 1994a) |
| nach oral 100 mg/ml: 0,028 ± 0,004 l/h/kg (Weijkamp 1994a) | |
| Büffel: | nach i.v. 100 mg/kg: 1,83 ± 0,167 ml/min/kg (Atef 1981a) |
| Schwein: | nach i.v. 60 mg/kg: 1,97 ± 0,2 ml/min/kg (Friis 1979a) |
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