Absorption
Das Cobalamin ist nicht in der Lage, frei durch die Plasmamembran zu diffundieren (Banerjee 2006a). Das im Futter vorkommende mit Proteinen komplexierte Cobalamin wird im Magen durch Pepsine und dem tiefen pH freigesetzt. Ohne diese Freisetzung bleibt das Cobalamin für den Körper unzugänglich (Carmel 1995a). Das freigesetzte Cobalamin wird sogleich an gastrische und salivatorische R-Proteine (Haptocorrin) gebunden, welche das säuresensitive Cobalamin vor dem sauren pH im Magen schützen (European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI) 2014a). Hunden und Katzen fehlt dieses Protein, weshalb sie schneller defizient werden als der Mensch (Plumb 2011a). Die Affinität des Cobalamins zum Haptocorrin ist bei saurem pH grösser als die Affinität zum intrinsischen Faktor (dient der Aufnahme des Cobalamins). Im Duodenum wird dieser R-Protein-Cobalaminkomplex wieder durch die pankreatischen Proteasen gespalten und das Cobalamin komplexiert mit dem intrinsischen Faktor. Dieser Prozess wird durch den neutralen pH erleichtert (Allen 1978c). Der Ort der Synthese des intrinsischen Faktors variiert je nach Tierart. Beim Hund findet die Synthese des intrinsischen Faktors in der Magenschleimhaut und im Pankreas und bei der Katze exklusiv im Pankreas statt (Batt 1989b; Batt 1989a; Ruaux 2013a; Fyfe 1993a; Simpson 1993a). Die Aufnahme des Cobalamins aus dem gastrointestinalen Lumen findet über einen Cobalamin-Intrinsischer-Faktor-Komplex-Rezeptor statt, welcher nur im Ileum vorhanden ist. Dieser Rezeptor besteht aus mindestens zwei Untereinheiten; den Proteinen Amnionless (AMN) und Cubilin (Fyfe 2004a). Cubilin ist ein apikales Multiliganden-Membranprotein, welches an der Endozytose des Cobalamin-intrinsischer-Faktor-Komplex-Rezeptor beteiligt ist. Zusammengefasst handelt es sich um eine Cubilin/AMN-Rezeptor-mediierte Endozytose (Aminoff 1999a; Gherasim 2013a).Metabolismus
Nach der Absorption in die Enterozyten wird der Cobalaminkomplex mit einem weiteren Bindungsprotein, dem Transcobalamin II, gebunden (Banerjee 2006a; Hall 1975b). Nach der Internalisation in den Enterozyten wird der intrinsische Faktor in den Lysosomen degradiert und das Transcobalamin wird in den Blutstrom abgegeben. Dies findet über dem ATP-abhängigen Transporter der basolateralen intestinalen Epithelmembran, dem sogenannten ABCC1 (Multidrug Resistance Protein 1 (MRP1)) statt (Beedholm-Ebsen 2010a). An der Zielzelle angelangt bindet das komplexierte Transcobalamin an den Transcobalamin-II-Rezeptor und mediiert somit die Aufnahme des Cobalamins. Der Komplex wird in Lysosomen internalisiert und das Transcobalamin wird durch Hydrolasen vom Cobalamin abgespalten. Das Cobalamin wird dann in der Zielzelle zu Coenzymen konvertiert (Seetharam 2003a; Quadros 2009a). Zum Beispiel wird in den Mitochochondrien das Cobalamin zu 5-Deoxyadensylcobalamin (AdoCbl) konvertiert, welches ein Coenzym für die L-Methylmalonyl-CoA Mutase ist. Im Zytoplasma hingegen wird das Cobalamin zu Methylcobalamin (MeCbl) umgewandelt und dient als Coenzym für die Methioninsynthase (Moreno-Garcia 2013a).Verteilung
Ratte
Vitamin B12-defizient
| Leber: | 6 ± 1 pmol/g Gewebe (Birn 2003a) |
| Niere: | 19 ± 8 pmol/g Gewebe (Birn 2003a) |
Nicht supplementiert
| Leber: | 15 ± 2 pmol/g Gewebe (Birn 2003a) |
| Niere: | 710 ± 260 pmol/g Gewebe (Birn 2003a) |
Supplementiert
| Leber: | 21 ± 2 pmol/g Gewebe (Birn 2003a) |
| Niere: | 2100 ± 200 pmol/g Gewebe (Birn 2003a) |
Hund nicht supplementiert
| Leber: | 0,72 + 0,094 μg/g Gewebe (Cooperman 1960a) |
| Niere: | 0,076 + 0,075 μg/g Gewebe (Cooperman 1960a) |
| Herz: | 0,099 + 0,103 μg/g Gewebe (Cooperman 1960a) |
Meerschweinchen unsupplementiert
| Niere: | 26 pg/mg Gewebe (Quadros 1976a) |
Ferkel unsupplementiert
| Leber: | 149,28 ng/g Gewebe (Matte 2010a) |
Elimination
Ein Teil des von den Hepatozyten aufgenommenen Cobalamins wird bei Hunden innerhalb einer Stunde, gebunden an Haptocorrin, über die Galle ausgeschieden (Simpson 2001a). Überschüssiges Cobalamin, welches nicht im Gewebe, der Leber oder dem Plasma gebunden werden kann, wird in seiner freien Form über den Urin ausgeschieden (McEvoy 2007a).Bioverfügbarkeit
Die orale Bioverfügbarkeit sinkt mit zunehmendem Cobalamingehalt des Futters (Matte 2010a).| Ratte: | p.o. 0,5 mg in 500 μl Lösung: 0,3% (Sarti 2013a) |
| Ferkel: | p.o. 25 μg/Ferkel: 9,7% (Matte 2010a) |
| p.o. 250 μg/Ferkel: 2% (Matte 2010a) |
Wirkspiegel
Physiologische Plasmakonzentration
| Hund: | 261 - 1001 pg/ml (Lutz 2012a; Hofmann-Lehmann 2013a) |
| Katze: | 305 - 967 pg/ml (Kook 2012a; Hofmann-Lehmann 2013a) |
| Meerschweinchen: | 43 pg/ml (Quadros 1976a) |
| Ratte: | 123 ± 48 pg/ml (Quadros 1976a) |
Maximale Plasmakonzentration, Cmax (Nava-Ocampo 2005a)
| Cyanocobalamin [mg/kg] i.v. | 1 | 5 | 25 | 100 |
| Cmax μg/ml bei der Ratte | 6,0 ± 2,5 | 22,9 ± 6,1 | 128,8 ± 15,5 | 439,1 ± 60,2 |
Eliminationshalbwertszeit
| Katze: | 13 Tage (Plumb 2011a) |
MRT (Mean residence time) (Nava-Ocampo 2005a)
| Cyanocobalamin [mg/kg] i.v. | 1 | 5 | 25 | 100 |
| MRT [min] bei der Ratte | 33,2 ± 12,1 | 53,0 ± 19,5 | 69,8 ± 43,7 | 39,6 ± 6,0 |
Verteilungsvolumen (Nava-Ocampo 2005a)
| Cyanocobalamin [mg/kg] i.v. | 1 | 5 | 25 | 100 |
| Verteilungsvolumen im Steady State in [ml] bei der Ratte | 247,3 ± 85,1 | 356,5 ± 131,4 | 467,6 ± 291,2 | 335,6 ± 46,7 |
AUC (Nava-Ocampo 2005a)
| Cyanocobalamin [mg/kg] i.v. | 1 | 5 | 25 | 100 |
| AUC [μg/ml] pro min bei der Ratte | 119,0 ± 33,7 | 705,7 ± 224,9 | 3034 ± 554 | 11490 ± 1526 |
Plasmaproteinbindung
Etwa 20% des zirkulierenden Cobalamins ist an Transcobalamin II gebunden, während der Rest, einschliesslich der Vitamin B12-Derivate, an Haptocorrin gebunden ist (Seetharam 2003a).Clearance (Nava-Ocampo 2005a)
| Cyanocobalamin [mg/kg] i.v. | 1 | 5 | 25 | 100 |
| Cl in [ml/min] bei der Ratte | 7,8 ± 2,4 | 6,9 ± 1,6 | 7,1 ± 1,7 | 8,7 ± 1,3 |
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