Absorption

Bei Monogastriern werden H₁-Antihistaminika nach oraler Verabreichung zufriedenstellend absorbiert. Dies ist bei Wiederkäuern nicht der Fall (Adams 2001a).
Beim Menschen wird Diphenhydramin-HCl nach oraler Aufnahme gut absorbiert, aber wegen eines relativ hohen First-Pass-Effektes gelangen nur 40 - 60% der verabreichten Dosis als unverändertes Diphenhydramin-HCl in die systemische Zirkulation (Plumb 1999a; McEvoy 1992a). Der Wirkstoff ist 15 min nach einer einmaligen oralen Verabreichung im Plasma nachweisbar. Diphenhydramin-HCl kann nach topischer Anwendung auch perkutan absorbiert werden. Dabei kommt es jedoch kaum zu systemischen Wirkungen oder Toxizität (McEvoy 1992a).
 

Verteilung

Der Wirkstoff wird weitgehend im gesamten Körper (inklusiv dem ZNS) verteilt (Richardson 1994a). Wegen eines relativ hohen First-Pass-Effektes gelangen nur 40 - 60% der verabreichten Dosis in die systemische Zirkulation. Bei Ratten werden nach der i.v.-Administration die höchsten Konzentrationen in der Milz, der Lunge und im Gehirn gemessen (Plumb 1999a; McEvoy 1992a) und niedrigere Werte im Herz, in der Muskulatur und in der Leber (McEvoy 1992a). Die Verteilung in die Gewebe erfolgt sehr schnell und erreicht bei Ratten und Affen innerhalb von 1 - 3 min nach der i.v.-Verabreichung das Absorptionsmaximum. Bei Ratten kommt es zu einer Gewebesättigung, die jedoch z.B. beim Schaf nicht festgestellt werden kann (Yoo 1990a).
 

Laktation

Der Wirkstoff gelangt auch in die Milch (Plumb 1999a; McEvoy 1992a). 4 h nach der oralen Verabreichung von 40 - 100 mg/kg an laktierende Ratten, beträgt die Konzentration in der Milch durchschnittlich 0,30 und 2,2 µg/ml und das Milch/Plasma-Verhältnis reicht von 4,4 - 7,5. Bezüglich der Laktation selbst werden keine Nebenwirkungen beobachtet (Richardson 1994a).
 

Trächtigkeit

Beim Menschen passiert Diphenhydramin die Plazentaschranke (Plumb 1999a; McEvoy 1992a).
 

Verteilungshalbwertszeit

Schaf:

nach i.v.: 5 - 9 min (Yoo 1990a)

 

Metabolismus

Diphenhydramin wird in der Leber metabolisiert (Plumb 1999a), wo auch ein umfangreicher First-Pass-Effekt stattfindet (McEvoy 1992a). Der Wirkstoff wird schnell und offensichtlich nahezu vollständig metabolisiert. Dabei entstehen hauptsächlich Diphenylmethoxyessigsäure und Diphenylhydramin-N-oxid (Wong 2000a; McEvoy 1992a). Die Diphenylmethoxyessigsäure unterliegt danach weiteren Konjugationen. Zudem wird der Wirkstoff auch noch dealkyliert und dabei werden die N-Demethyl- und N,N-Didemethylderivate gebildet (McEvoy 1992a).
Beim Schaf werden nach einer i.v.-Verabreichung nur ca. 32,5% der Dosis in der Leber metabolisiert und ein wichtiger extrahepatischer systemischer Clearanceweg (mehr als 50%) geht über den Darm (Kumar 1999a).
 

Elimination

Die Mehrheit des Wirkstoffes wird in Form von Metaboliten über den Urin ausgeschieden (Plumb 1999a; McEvoy 1992a). Nur ca. 1% (1,9 ± 0,8% (Benet 1995a)) einer einmaligen Dosis wird unverändert über den Urin ausgeschieden (McEvoy 1992a). Nach einer einmaligen oralen Verabreichung von 100 mg Diphenhydramin-HCl werden 50 - 75% der Dosis innerhalb von 4 Tagen über den Urin ausgeschieden, fast ausschliesslich in Form von Metaboliten und der Hauptanteil innerhalb der ersten 24 - 48 h (McEvoy 1992a). Die Exkretion ist innerhalb von 24 h sozusagen abgeschlossen (Richardson 1994a). Die Plasmakonzentration von Diphenhydramin scheint monophasisch abzunehmen, obwohl einige pharmakokinetische Daten eine polyphasische Elimination andeuten (McEvoy 1992a).
 
Beim Kamel wird Diphenhydramin doppelt so schnell ausgeschieden wie beim Pferd (Wasfi 2003a).
 

Bioverfügbarkeit

Allgemein:	nach p.o.: 61 ± 25% (Benet 1995a)
Mensch:	nach p.o.: 40 - 60% (Yoo 1990a)

 

Wirkungseintritt

Allgemein:	15 - 30 min (Ungemach 1999c)
Nach p.o.:	20 - 45 min (Adams 2001a)

 
Die i.v. - Verabreichung führt zu sofortigem Wirkungseintritt, wird aber wegen den ZNS- und anderen Nebenwirkungen nicht empfohlen (Adams 2001a).
 

Wirkungsdauer / -maximum

Wirkungsdauer:	8 - 12 h (Löscher 1999a)
	3 - 12 h (Adams 2001a)
	4 - 6 h (American Medical Association 1986a)

 
Die antihistaminerge Wirkung, festgelegt durch die Unterdrückung der Hautschwellung nach intradermal appliziertem Histamin, ist innerhalb von 1 - 3 h nach der Applikation am stärksten ausgeprägt und dauert ca. 7 h an. Sie korreliert postitiv mit der Plasmakonzentration des Wirkstoffes. Gleiches gilt für die sedative Wirkung. Deutliche Benommenheit oder Schlaf treten bei Plasmakonzentrationen von 70 ng/kg oder mehr auf (McEvoy 1992a).
 

Wirkspiegel

Wirksame Plasmakonzentrationen

Mensch:	25 ng/ml oder mehr bewirkt die antihistaminerge Wirkung
	30 - 40 ng/ml führt zu Schläfrigkeit
	60 ng/ml oder mehr ist als toxisch zu bezeichnen und führt zu einer mentalen Beeinträchtigung (American Medical Association 1986a)

 
Beim Menschen werden 1 h nach der i.v. - Verabreichung einer einmaligen Gabe von 50 mg während 1 min 99 - 196 ng/ml erreicht (McEvoy 1992a).
 

Maximale Plasmakonzentration (C_max)

Mensch (adult):	nach einer einmaligen p.o. - Gabe von 50 mg: 37 - 83 ng/ml
	nach einer einmaligen p.o. - Gabe von 100 mg: 81 - 159 ng/ml (McEvoy 1992a)

 

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (T_max)

Mensch nach p.o.: 1 - 4 h (Richardson 1994a; McEvoy 1992a)
 

Eliminationshalbwertszeit

Bei der Ratte wird die Eliminationshalbwertszeit mit zunehmender Dosis kürzer. Diese Abnahme der Eliminationshalbwertszeit kann durch die Gewebesättigung oder die Abnahme in der Gewebebindung, wie sie bei der Ratte für diesen Wirkstoff beschrieben werden, erklärt werden.
Beim Schaf nimmt die Eliminationshalbwertszeit mit zunehmender Dosis zu (Yoo 1990a).
 

Schaf:	34 - 68 min, in einem Dosisbereich von 25 - 200 mg (Yoo 1990a)
Ratte:	ca. 1 h (Yoo 1990a)
Affe:	ca. 1 h (Yoo 1990a)
Hund:	ca. 1 h (Giertz 1998a)
Pferd:	nach i.v. 0,625 mg/kg: 6,11 h (Wasfi 2003a)
Kamel:	nach i.v. 0,625 mg/kg: 1,58 h (Wasfi 2003a)
Kaninchen:	1,6 h (Yoo 1990a)
Mensch:	6 h (Giertz 1998a)
	8,5 ± 3,2 h (American Medical Association 1986a)
	3 - 7 h (Yoo 1990a)
	2,4 - 9,3 h (Plumb 1999a; McEvoy 1992a)

 
Bei Patienten mit einer Leberzirrhose ist die Halbwertszeit verlängert (McEvoy 1992a).
 

Verteilungsvolumen

Das Verteilungsvolumen steigt beim Schaf mit zunehmender Dosierung an (Yoo 1990a).
 

Schaf:	3 - 6 l/kg, in einem Dosisbereich von 25 - 200 mg (Yoo 1990a)
	nach 100 mg: 6,5 l/kg
Schaf, trächtig:	nach 100 mg: 4,5 l/kg (Yoo 1990a)
Pferd:	nach i.v. 0,625 mg/kg: 5,98 l/kg (Wasfi 2003a)
Kamel:	nach i.v. 0,625 mg/kg: 2,38 l/kg (Wasfi 2003a)
Mensch:	4,5 ± 2,8 l/kg (American Medical Association 1986a)
	nach i.v.: 188 - 336 l (scheinbares Verteilungsvolumen) (McEvoy 1992a)

 

AUC

Schaf:	nach i.v. 25 mg: 60,4 ± 12,9 µg●h/l
	nach i.v. 50 mg: 119,9 ± 16,8 µg●h/l
	nach i.v. 100 mg: 229,4 ± 39,4 µg●h/l
	nach i.v. 200 mg: 504,4 ± 116,9 µg●h/l
	nach i.v. 100 mg beim trächtigen Schaf: 554,9 µg●h/l (Yoo 1990a)
Pferd:	nach i.v. 0,625 mg/kg: 790 ng/h/ml (Wasfi 2003a)
Kamel:	nach i.v. 0,625 mg/kg: 438 ng/h/ml (Wasfi 2003a)

 

Plasmaproteinbindung

Schaf:	77% (Yoo 1990a)
Mensch:	78 ± 3% (Benet 1995a; Plumb 1999a)
	76 - 98% (Yoo 1990a)
	in-vitro: 80 - 85% (McEvoy 1992a)

 
Die Plasmaproteinbindung von Diphenhydramin scheint beim Schaf innerhalb einer Plasmakonzentration von 30 - 780 ng/ml unabhängig von der Dosis zu sein (Yoo 1990a).
 

Clearance

Schaf:	adult: 5,0 l/h/kg, unabhängig von der Dosierung (Yoo 1990a)
	adult: 38,5 ± 12,3 ml/min/kg
	15 Tage postnatal: 138,7 ± 80,5 ml/min/kg
	2 Monate postnatal: 165,7 ± 51,3 ml/min/kg (Wong 2000a)
Pferd:	nach i.v. 0,625 mg/kg: 0,79 l/h/kg (Wasfi 2003a)
Kamel:	nach i.v. 0,625 mg/kg: 1,41 l/h/kg (Wasfi 2003a)
Mensch:	6,2 ± 1,7 ml/min/kg (American Medical Association 1986a)

 
Die totale Clearance ist bei postnatalen Lämmer 3 - 4 mal höher als bei adulten Schafen. Diese Unterschiede stehen im Zusammenhang mit der Entwicklung der Nierenfunktionen (z.B. tubuläre Sekretion von organischen Säuren und Basen, tubuläre Reabsorption und glomeruläre Filtrationsrate) (Wong 2000a). Zudem ist aus den oben erwähnten Daten ersichtlich, dass die Clearance unabhängig von der Dosis ist (Yoo 1990a).
Beim Schaf ist die Diphenhydraminclearance mindestens 3 mal grösser als beim Menschen und dies ist auch vereinbar mit der kürzeren Eliminationshalbwertszeit beim Schaf verglichen mit dem Menschen (Yoo 1990a).
 

MRT

Pferd:	nach i.v. 0,625 mg/kg: 7,43 h (Wasfi 2003a)
Kamel:	nach i.v. 0,625 mg/kg: 1,83 h (Wasfi 2003a)