Verteilung

Sulfonamide werden weitgehend im ganzen Körper verteilt und sind in der Synovia, Prostata, Amnionflüssigkeit, Pleura und im Peritoneum nachweisbar (McEvoy 1992a). Ebenso können therapeutische Spiegel im Auge und Liquor erreicht werden (Greene 1998b). Im Körper kommen Sulfonamide vor allem in der nicht ionisierte Form vor, da der pH im Gewebe tiefer ist als ihr pK_a. Auch kann nur der nicht ionisierte Anteil durch Zellmembranen und zelluläre Barrieren penetrieren (Prescott 1988a). Sulfadimidin kann die Prostata- und Plazentaschranke passieren und dringt in den fetalen Kreislauf ein (William 2001a; Dowling 1996a). Die fetale Konzentration beträgt mehr als 50% der maternalen Konzentration (McEvoy 1992a).
 
In der Synovia kann bei Kälbern nach einer i.v. Injektion von 100 mg/kg Sulfadimidin eine maximale Konzentration von 185,5 μg/ml mit einer Halbwertszeit von 13,18 Stunden gemessen werden (Bengtsson 1989a).
 
Beim Schaf ist das Verteilungsvolumen von der Umgebungstemperatur abhängig, wobei es im Sommer tiefer ist als im Winter. Grund dafür ist wahrscheinlich ein vermindertes Plasmavolumen im Sommer, was mit einer höheren Sulfadimidinplasmakonzentration einhergeht. Dies führt zu einer erhöhten Plasmaproteinbindung. Auch ist die Clearance von Sulfadimidin im Sommer tiefer als im Winter. Ursache dafür ist das oben erwähnte tiefere Verteilungsvolumen zusammen mit der konstant bleibenden Eliminationshalbwertszeit (Nawaz 1983a).
 

Metabolismus

Bei den meisten Spezies ist der wichtigste Metabolisierungsschritt die Acetylierung in der Leber, wobei der Metabolit N₄-Acetylsulfadimidin entsteht (Spoo 2001a). Dieser Metabolit ist stärker an Proteine gebunden als die Originalsubstanz, wodurch ein Teil des aktiven Sulfadimdidins von den Proteinen verdrängt wird (Stahlmann 2005a). Acetylierte Metaboliten sind weniger löslich als Sulfadimidin und erhöhen das Risiko einer Ausfällung im Urin. Dem Hund fehlt diese Möglichkeit der Metabolisierung (Spoo 2001a).
 
Neben der Acetylierung erfolgen in der Leber auch Hydroxylierung sowie Glukuronidierung (Stahlmann 2005a). Bei Sulfadimidin gibt es 2 Hydroxymetaboliten: 6-Hydroxymethyl-4-methylpyrimidin und 5-Hydroxy-4,6-dimethylpyrimidin. Das Vorkommen dieser beiden Metaboliten ist speziesspezifisch, wobei 5-Hydroxy-4,6-dimethylpyrimidin vor allem beim Pferd zu finden ist (Nouws 1985a). Alle Metaboliten haben im Vergleich zur Muttersubstanz eine reduzierte therapeutische Aktivität (Hydroxymetaboliten) oder sind therapeutisch inaktiv (Glukuronid-, N₄-Acetyl-Metaboliten) (Spoo 2001a). Die Hydroxymetaboliten sind noch reduziert aktiv, da sie eine freie Paraaminophenylgruppe besitzen. Ihre antimikrobielle Aktivität im Vergleich zur Muttersubstanz beträgt 2,5 - 39,5% (Nouws 1985c).
 
Beim Pferd wird Sulfadimidin am Pyrimidinsubstituenten acetyliert und an der Methylgruppe, am Pyrimidinsubstituenten und Pyrimidinring hydroxyliert, wobei die Hydroxylierung am Pyrimidinring im Gegensatz zu anderen Spezies der wichtigste Schritt ist (Nouws 1987a). Dabei entsteht 5-Hydroxysulfadimidin (Nouws 1988c; Nouws 1986a).
 
Beim erwachsenen Wiederkäuer ist die Hydroxylierung der Methylgruppe der Pyrimidinseitenkette der wichtigste Metabolisierungsschritt. Dabei entsteht der Metabolit 6-Hydroxymethylsulfadimidin (Nouws 1986a), der in einem zweiten Schritt glukuronidiert wird (Nouws 1986b; Nouws 1985b). Bei höheren Dosierungen wird die Acetylierung immer wichtiger, da die Hydroxylierung durch die hohe Plasmakonzentration gehemmt wird (Nouws 1986b). Beim Rind kommt es bei einer Verabreichung von 100 und 200 mg/kg zu einer stabilen Plasmakonzentration des 6-Hydroxymethylsulfadimidins, was auf einen kapazitätslimitierten Metabolismus der Hydroxylierung hindeutet (Nouws 1988c; Nouws 1985b).
 
Sulfadimidin wird beim Kamel vor allem acetyliert und wenig hydroxyliert. Nach einer intravenösen Applikation von 50 mg/kg sind im Plasma 1,7 - 2,7% als Acetylsulfadimidin und 0,07 - 0,56% als Hydroxymetabolit nachweisbar (Younan 1989a).
 
Beim Schwein ist die Acetylierung von Sulfadimidin der wichtigste Metabolisierungsschritt (Nouws 1989a; Nouws 1986a).
 
Beim Geflügel wird Sulfadimidin schnell zu N₄-Acetylsulfadimidin und zu den Hydroxymetaboliten metabolisiert. Neben der Acetylierung und der Hydroxylierung konnten keine weiteren Reaktionen wie Desaminierung, Demethylierung oder Hydrolyse des Pyrimidinringes festgestellt werden (Nouws 1988d).
 

Elimination

Sulfonamide werden durch renale Exkretion und Biotransformation eliminiert. Die renale Exkretion erfolgt durch verschiedene Mechanismen: glomeruläre Filtration des freien Sulfonamidanteils, aktiver Carrier-vermittelter Transport des ionisierten Anteils der Sulfonamide und deren Metaboliten im proximalen Tubulus, sowie passive Rückresorption des nicht ionisierten Anteils im distalen Tubulus (Prescott 1988a). Die tubuläre Absorptionsrate ist pH-abhängig und nimmt bei tieferem Urin-pH zu (Spoo 2001a; Stahlmann 2005a; Nouws 1987a). Sulfonamide werden in geringem Masse auch über die Tränensekretion, Galle, Milch, Faeces und den Schweiss ausgeschieden (Spoo 2001a; Van Duijkeren 1994a). Die acetylierten und hydroxylierten Metaboliten werden zum grössten Teil durch tubuläre Sekretion eliminiert (Nouws 1988c; Nouws 1987a; Nouws 1986b) und nicht mehr rückresorbiert (Kroker 2003d; Nouws 1983a).
 
Beim Pferd erhöhen Acetylierung, Hydroxylierung und Glukuronidierung die renale Ausscheidungsrate. Die renale Clearance der einzelnen Sulfonamide ist vom pK_a abhängig; bei tiefem pK_a steigt die renale Clearance an (Nouws 1987a).
 
Bei den Wiederkäuern ist auch eine geringe Ausscheidung über die Speicheldrüsen und die Pansenwand beschrieben. Bei höheren Dosierungen wird die Ausscheidung über den Speichel und damit der gastrointestinale Abbau mit der Elimination über die Faeces immer wichtiger (Nouws 1986b). Sulfadimidin kann bereits kurz nach einer intravenösen Verabreichung in der Milch nachgewiesen werden. Die höchste Konzentration der Originalsubstanz ist nach 2 Stunden zu erwarten, die der Metaboliten nach 4 - 8 Stunden (Nouws 1988c). Im Gesamten wird weniger als 2% der verabreichten Dosis über die Milch ausgeschieden (Nouws 1985b).
 
Beim Schwein ist die renale Clearance der Metaboliten um das Zehnfache grösser als die Clearance der Muttersubstanz (Nouws 1989a). Der Prozentsatz, der als Sulfadimidin ausgeschieden wird, beträgt 16,5%, d.h. der grösste Teil wird zuerst acetyliert und dann als N₄-Acetylsulfadimidin eliminiert (Nouws 1989a). Bei oraler Applikation werden bis zu 16% über die Faeces ausgeschieden (Nouws 1986a).
 

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation beträgt 70 - 100% (William 2001a).
 

Pony:	nach oral 160 mg/kg: 83,6% (Wilson 1989b)
Schaf:	nach oraler Applikation: 58,3% (Bulgin 1991a)
Ziege:	nach intraruminaler Applikation: 26,4% (Wilson 1989b)
Kamel:	nach oral 100 mg/kg: 99,7 ± 4,1% (Kumar 1999b)
Schwein:	nach oraler Applikation: 91 - 99% (Wilson 1989b)
	orale Applikation: 85,8% (Sweeney 1993b)
	oral 20 mg/kg im Trinkwasser: 88,9% (Nouws 1986a)
	oral 20 mg/kg in Pellets: 48% (Nouws 1986a)
Gefügel:	nach oraler Applikation: 93% (Nouws 1988d)

 

Wirkungsdauer/ -maximum

Sulfadimidin gehört zu den mittellangwirksamen Sulfonamiden, d.h. ein therapeutischer Plasmaspiegel besteht nach einer einmaligen Dosis während 12 - 24 Stunden (Spoo 2001a). Diese Einteilung gilt vor allem für den Menschen und ist nicht auf alle Tiere übertragbar (Kroker 2002a).
 
Beim Kamel wird nach einer intravenöser Injektion von 100 mg/kg die therapeutische Plasmakonzentration von 50 μg/ml für 12 Stunden, nach oraler Applikation derselben Dosis für 24 Stunden aufrechterhalten (Kumar 1999b).
 

Wirkspiegel

Maximale Plasmakonzentration, C_max

Pferd:	nach i.m. 20 mg/kg: 52 μg/ml (Van Duijkeren 1994a)
	nach oral 100 mg/kg: 93,7 μg/ml (el-Banna 1999a)
Pony:	nach oral 160 mg/kg: 301,4 ± 75,4 μg/ml (Wilson 1989b)
Schaf:	nach i.v. 100 mg/kg: 330,4 μg/ml (Bulgin 1991a)
	nach oral 100 mg/kg: 151 μg/ml (Bulgin 1991a)
Kamel:	nach oral 100 mg/kg: 63,23 ± 2,33 μg/ml (Kumar 1999b)
Karpfen:	nach i.v. 100 mg/kg bei 10°C Wassertemperatur: 2,35 ± 0,54 μg/ml (van Ginneken 1991a)
	nach i.v. 100 mg/kg bei 20°C Wassertemperatur: 2,69 ± 0,203 μg/ml (van Ginneken 1991a)
Forelle:	nach i.v. 100 mg/kg bei 10°C Wassertemperatur: 1,47 ± 0,45 μg/ml (van Ginneken 1991a)
	nach i.v. 100 mg/kg bei 20°C Wassertemperatur: 1,63 ± 0,4 μg/ml (van Ginneken 1991a)

 

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration, T_max

In 2 - 6 Stunden ist die maximale Plasmakonzentration erreicht (William 2001a; Stahlmann 2005a).
 

Pferd:	nach i.m. 20 mg/kg: 3 h (Van Duijkeren 1994a)
	nach oral 100 mg/kg: 2,36 h (el-Banna 1999a)
Pony:	nach oral 160 mg/kg: 1 h (Wilson 1989b)
Rind:	nach i.m. Applikation: 2 h (Nouws 1985b)
Kalb:	nach oral 150 mg/kg: 12 h (Jain 2000a)
Schaf:	nach i.v. 100 mg/kg: 0,16 h (Bulgin 1991a)
	nach oral 100 mg/kg: 6 h (Bulgin 1991a)
Schwein:	nach oral 10 mg/kg: 2,5 h (Davies 1994a)
	nach oral 30 mg/kg: 3,5 h (Davies 1994a)
Kamel:	nach oral 100 mg/kg: 24 h (Kumar 1999b)
Karpfen:	nach i.v. 100 mg/kg bei 10°C Wassertemperatur: 40 ± 11,3 h (van Ginneken 1991a)
	nach i.v. 100 mg/kg bei 20°C Wassertemperatur: 24 h (van Ginneken 1991a)
Forelle:	nach i.v. 100 mg/kg bei 10°C Wassertemperatur: 24 h (van Ginneken 1991a)
	nach i.v. 100 mg/kg bei 20°C Wassertemperatur: 13,8 ± 5,2 h (van Ginneken 1991a)

 

Eliminationshalbwertszeit

Hund:	4 - 17 h (Kroker 2003d)
	nach i.v. 100 mg/kg: 16,2 h (Riffat 1982a)
	nach i.v. 50 mg/kg: 16,8 h (Nawaz 1980a)
Pferd:	10 - 13 h (Kroker 2003d)
	nach i.v. 20 mg/kg: 5 - 9,5 h (Nouws 1985a)
	nach i.v. 160 mg/kg: 11,4 h (Dowling 2004b)
	nach i.v. 200 mg/kg: 6 - 14,6 h (Nouws 1985a)
Stute (2 J):	nach i.v. 200 mg/kg: 6 h (Nouws 1985a)
Hengst (1,5 J):	nach i.v. 200 mg/kg: 11 h (Nouws 1985a)
Esel:	nach i.v. 20 mg/kg: 8,33 ± 1,46 h (Oukessou 1998a)
Rind:	8 - 11 h (Kroker 2003d)
	nach i.v. 10 mg/kg: 4 ± 0,9 h (Nouws 1988c)
	nach i.v. 100 ng/kg: 5,9 ± 0,4 h (Nouws 1988c)
	nach i.v. 200 mg/kg: 5,5 h (Nouws 1988c)
Kuh:	nach i.v. 20 mg/kg: 3,64 h (Witkamp 1992b)
Stier:	nach i.v. 20 mg/kg: 5,82 h (Witkamp 1992b)
Kalb (5 Tg):	13,5 - 17 h (Nouws 1983a)
Kalb (3 Wo):	4 - 6 h (Nouws 1983a)
Kalb (68 - 76 Tg):	nach i.v. 100 mg/kg: 5,7 ± 0,7 h (Nouws 1988c)
Schaf:	3 - 10 h (Kroker 2003d)
	nach i.v. 100 mg/kg: 10,8 h (Bulgin 1991a)
	nach i.v. 100 mg/kg: 4,72 h (Elsheikh 1991a)
	nach i.v. 100 mg/kg im Sommer: 3,64 ± 0,79 h(Nawaz 1983a)
	nach i.v. 100 mg/kg im Winter: 3,92 ± 0,59 h (Nawaz 1983a)
	nach oral 100 mg/kg: 4,3 h (Bulgin 1991a)
Ziege:	3 - 8 h (Kroker 2003d)
	nach i.v. 50 mg/kg: 2,4 ± 0,99 h (van Gogh 1980a)
	nach i.v. 100 mg/kg: 2,77 h (Elsheikh 1991a)
	nach i.v. 100 mg/kg: 4,11 ± 0,59 h (van Gogh 1980a)
Kamel:	nach i.v. 50 mg/kg: 13,2 ± 4,1 h (Younan 1989a)
	nach oral 100 mg/kg: 17,29 ± 0,36 h (Kumar 1999b)
Schwein:	9 - 16 h (Kroker 2003d)
	nach i.v. 20 mg/kg: 9,2 - 20,4 h (Nouws 1989a)
	nach i.v. 20 mg/kg: 9,6 - 10,6 h (Nouws 1986a)
	nach i.v. 50 mg/kg: 15 h (Yuan 1997a)
	nach oral 10 mg/kg: 14 ± 1,9 h (Davies 1994a)
	nach oral 30 mg/kg: 13,1 ± 2,2 h (Davies 1994a)
Ferkel:	20 h (Kroker 2003d)
Kaninchen:	3 h (Kroker 2003d)
	nach i.v. 50 mg: 2,04 h (McMahon 1972a)
Huhn:	7 - 10 h (Kroker 2003d)
Karpfen:	nach i.v. 100 mg/kg bei 10°C Wassertemperatur: 50,3 ± 6,6 h (van Ginneken 1991a)
	nach i.v. 100 mg/kg bei 20°C Wassertemperatur: 25,6 ± 2,6 h (van Ginneken 1991a)
Forelle:	nach i.v. 100 mg/kg bei 10°C Wassertemperatur: 20,6 ± 3,8 h (van Ginneken 1991a)
	nach i.v. 100 mg/kg bei 20°C Wassertemperatur: 14,7 ± 2,9 h (van Ginneken 1991a)

 

Verteilungsvolumen

Hund:	nach i.v. 100 mg/kg: 0,628 l/kg (Riffat 1982a)
Pferd:	0,3 - 0,7 l/kg (Van Duijkeren 1994a)
Stute (2 J):	nach i.v. 200 mg/kg: 0,56 l/kg (Nouws 1985a)
Stute (22 J):	nach i.v. 200 mg/kg: 0,36 l/kg (Nouws 1985a)
Hengst (1,5 J):	nach i.v. 200 mg/kg: 0,65 l/kg (Nouws 1985a)
Rind:	nach i.v. 200 mg/kg: 0,24 ± 0,07 l/kg (Witkamp 1992b)
Stier:	nach i.v. 200 mg/kg: 0,37 ± 0,03 l/kg (Witkamp 1992b)
Schaf:	nach i.v. 100 mg/kg: 0,41 l/kg (Bulgin 1991a)
	nach i.v. 100 mg/kg: 0,297 ± 0,016 l/kg (Elsheikh 1991a)
	nach i.v. 100 mg/kg im Sommer: 0,37 ± 0,03 l/kg (Nawaz 1983a)
	nach i.v. 100 mg/kg im Winter: 0,49 ± 0,04 l/kg (Nawaz 1983a)
Ziege:	nach i.v. 100 mg/kg: 0,316 l/kg (Elsheikh 1991a)
Kamel:	nach i.v. 50 mg/kg: 0,73 ± 0,1 l/kg (Younan 1989a)
	nach i.v. 100 mg/kg: 0,862 ± 0,017 l/kg (Kumar 1999b)
Schwein:	nach i.v. 20 mg/kg: 0,55 ± 0,12 l/kg (Nouws 1989a)
	nach i.v. 50 mg/kg: 0,5 l/kg (Yuan 1997a)
Kaninchen:	nach i.v. 35 mg/kg: 0,42 ± 0,11 l/kg (Witkamp 1992b)
Ratte:	nach i.v. 20 mg/kg: 0,19 ± 0,05 l/kg (Witkamp 1992b)

 

AUC

Rind:	nach i.v. 20 mg/kg: 463 ± 103 mg/l/h (Witkamp 1992b)
Schaf:	nach i.v. 100 mg/kg: 2'341,29 ± 233,36 mg/l/h (Elsheikh 1991a)
Ziege:	nach i.v. 20 mg/kg: 898 ± 297 mg/l/h (Witkamp 1992b)
	nach i.v. 100 mg/kg: 1'268,15 ± 99,6 mg/l/h (Elsheikh 1991a)
Kamel:	nach i.v. 50 mg/kg: 1'329 ± 270 mg/l/h (Younan 1989a)
	nach i.v. 100 mg/kg: 2'885,32 ± 151,25 mg/l/h (Kumar 1999b)
	nach oral 100 mg/kg: 2'868,08 ± 84,74 mg/l/h (Kumar 1999b)
Schwein:	nach oral 10 mg/kg: 344 ± 65 mg/l/h (Davies 1994a)
	nach oral 30 mg/kg: 982 ± 182 mg/l/h (Davies 1994a)
Kaninchen:	nach i.v. 35 mg/kg: 53 ± 20 mg/l/h (Witkamp 1992b)
Ratte:	nach i.v. 20 mg/kg: 427 ± 109 mg/l/h (Witkamp 1992b)
Legehennen:	nach i.v. 100 mg/kg: 101 ± 15 mg/ml/min (Nouws 1988d)

 

Plasmaproteinbindung

Sulfonamide binden nur locker an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin und nur ein kleiner Teil an Serumglobulin (McEvoy 1992a). Die Plasmaproteinbindung ist vom pK_a abhängig. Bei hohem pK_a sinkt die Proteinbindungsfähigkeit (William 2001a). Ebenso verändert sich die Bindungsfähigkeit durch die Metabolisierung: Acetylierung erhöht und Hydroxylierung senkt das Bindungsvermögen (Nouws 1987a; Nouws 1986b). Für die antimikrobielle Aktivität ist nur der ungebundene Teil der Sulfonamide relevant (Munsey 1996a; McEvoy 1992a). Bei Sulfadimidin ist die Proteinbindung von der Konzentration von Sulfadimidin und dessen Metaboliten abhängig, da beide an die gleiche Stelle der Plasmaproteine binden. Dadurch entsteht bei hohen Konzentrationen eine Konkurrenzsituation, und es gibt mehr freies und somit aktives Sulfadimidin (Nouws 1985a).
 

Pferd:	nach i.v. 20 mg/kg: 61,5 - 73,3% (Nouws 1985a)
	nach i.v. 200 mg/kg: 50,5 - 52,1% (Nouws 1985a)
Rind:	70% (Elsheikh 1991a)
	79% (Nouws 1988c)
Kamel:	34,4 ± 6,5% (Younan 1989a)
Schwein:	74% (Nouws 1989a)
	bei einer Plasmaproteinkonzentration von 45 μg/ml: 72% (Munsey 1996a)

 

Clearance

Hund:	nach i.v. 100 mg/kg: 22,4 ml/h/kg (Riffat 1982a)
Stute (2 J):	nach i.v. 200 mg/kg: 67 ml/h/kg (Nouws 1985a)
Stute (22 J):	nach i.v. 200 mg/kg: 27 ml/h/kg (Nouws 1985a)
Hengst (1,5 J):	nach i.v. 200 mg/kg: 41 ml/h/kg (Nouws 1985a)
Esel:	nach i.v. 20 mg/kg: 1,13 ± 0,18 ml/min/kg (Oukessou 1998a)
Rind:	nach i.v. 200 mg/kg: 54 ml/h/kg (Witkamp 1992b)
Stier:	nach i.v. 200 mg/kg: 45 ml/h/kg (Witkamp 1992b)
Schaf:	nach i.v. 100 mg/kg: 41 ml/h/kg (Bulgin 1991a)
	nach i.v. 100 mg/kg im Sommer: 63 ± 10 ml/h/kg (Nawaz 1983a)
	nach i.v. 100 mg/kg im Winter: 85 ± 17 ml/h/kg (Nawaz 1983a)
Ziege:	nach i.v. 100 mg/kg: 81 ml/h/kg (Elsheikh 1991a)
Kamel:	nach i.v. 50 mg/kg: 0,04 ± 0,009 l/h/kg (Younan 1989a)
	nach i.v. 100 mg/kg: 0,035 ± 0,019 l/h/kg (Kumar 1999b)
	nach i.v. 100 mg/kg: 40,9 ml/h/kg (Elsheikh 1991a)
Schwein:	nach i.v. 20 mg/kg: 25 ± 4 ml/h/kg (Nouws 1989a)
	nach i.v. 50 mg/kg: 23 ml/h/kg (Yuan 1997a)
Kaninchen:	nach i.v. 35 mg/kg: 0,736 ml/h/kg (Witkamp 1992b)
Ratte:	nach i.v. 20 mg/kg: 0,05 l/h/kg (Witkamp 1992b)