Metabolismus

Phenytoin wird in der Leber grösstenteils über CYP2C9 und zu einem geringeren Anteil über CYP2C19 zu Metahydroxy- oder Parahydroxyphenytoin biotransformiert (Plumb 1999a; Tilley 1997a; Schaefer 2013a). Diese Metaboliten werden glukuronidiert. Phenytoin induziert mikrosomale Enzyme und beschleunigt somit seine eigene Metabolisierung und diejenige anderer Wirkstoffe (Plumb 1999a). Bei Katzen wird Phenytoin nur in geringem Mass biotransformiert (Tobin 1973a). Sie sind nicht in der Lage, den Phenylring des Phenytoinmoleküls zu hydroxylieren. Deswegen können bei dieser Spezies bereits geringe Dosen zu toxischen Plasmaspiegeln führen (Tilley 1977a; Sponer 1996a). Metabolisierungsstörungen (Krankheiten der Leber) führen zu einem Anstieg des Wirkstoffspiegels und erhöhen die Vergiftungsgefahr (Schaefer 2013a).
 

Verteilung

Phenytoin verteilt sich in allen Geweben des Körpers, gelangt in die Milch und passiert die Plazentarschranke gut (Plumb 1999a; Boothe 2011a). Die Wirkstoffkonzentrationen im Gehirn sind nach intravenöser Applikation, Dauerinfusion oder wiederholter oraler Gabe ausnahmslos proportional zu den Serumkonzentrationen (Sanders 1979a).
 

Ausscheidung

Nach Verstoffwechselung in der Leber werden die hauptsächlich durch Glucuronat konjugierten Metaboliten grösstenteils über die Nieren ausgeschieden (Tilley 1997a; Plumb 1999a). Aufgrund der schlechten Wasserlöslichkeit erscheint nur ein kleiner Anteil der Ursprungssubstanz im Urin (Boothe 2011a).
 

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit nach oraler Administration ist variabel (Tilley 1997a; Boothe 2011a). Beim Hund beträgt sie lediglich 40% (Sponer 1996a; Ungemach 1994c; Adams 1995b; Tilley 1997a; Ungemach 2010b; Plumb 2011a). Beim Pferd ist diese mit 34,5 ± 8,6% angegeben (Kowalczyk 1983a; Bowen 2004a; Soma 2001a).
 

Plasmaproteinbindung

In therapeutischen Plasmakonzentrationen (10 - 20 μg/ml) wird Phenytoin bei Hunden und beim Menschen stark an Plasmaproteine gebunden (75 - 85%) (Boothe 2011a). Beim Pferd beträgt die Plasmaproteinbindung 73,7% (Kowalczyk 1983a). Es gilt zu beachten, dass bei urämischen Patienten die Proteinbindung aufgrund einer beschleunigten renalen Clearance reduziert sein kann (Plumb 1999a; Boothe 2011a; Plumb 2011a).
 

Wirkspiegel

Maximale Plasmakonzentration, C_max

Hund:	nach p.o. 10 mg/kg: 1,8 - 5 μg/ml (Frey 1985b)
	nach p.o. 10 mg/kg: 0,99 - 1,94 μg/ml (Sanders 1978a)
Pferd:	nach i.v. 8,8 mg/kg: 7,4 ± 3,5 μg/ml (Soma 2001a)
	nach p.o. 8.8 mg/kg: 1,8 ± 0,68 μg/ml (Soma 2001a)

 

Mittlere Plasmakonzentration, C_SS

Pferd:

nach p.o. 8,8 mg/kg, 2 × täglich, 5 Tage lang: 4,0 ± 1,8 μg/ml (Soma 2001a)

 

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration, T_max

Hund:	nach p.o. 10 mg/kg: 2,2 - 6,0 h (Frey 1985b)
	nach p.o. 10 mg/kg: 2 h (Sanders 1978a)
Pferd:	nach p.o. 8,8 mg/kg: 6,3 ± 2,4 h (Soma 2001a)

 

Verteilungsvolumen

Hund:	nach i.v. 10 mg/kg: 1,0 ± 0,091 l/kg (Frey 1980c; Frey 1985b)
	nach i.v. 15 mg/kg: 2,06 ± 0,26 l/kg (Sanders 1979a)
Greyhound:	nach i.v. 12 mg/kg: 0,96 l/kg (Kukanich 2012b)
Welpen 5 Tage alt:	nach i.v. 15 mg/kg: 0,95 ± 0,10 l/kg (Sanders 1979a)
Welpen 14 Tage alt:	nach i.v. 15 mg/kg: 1,25 ± 0,10 l/kg (Sanders 1979a)
Welpen 17 Tage alt:	nach i.v. 15 mg/kg: 1,58 ± 0,06 l/kg (Sanders 1979a)
Welpen 30 Tage alt:	nach i.v. 15 mg/kg: 1,20 ± 0,10 l/kg (Sanders 1979a)

 
Das Verteilungsvolumen ist beim Welpen kleiner als beim erwachsenen Hund (Plumb 1999a; Plumb 2011a).
 

Pferd:	nach i.v. 8,8 mg/kg: 2,1 ± 0,38 l/kg (Soma 2001a)
	nach i.v. 8,8 mg/kg: 1,46 ± 0,31 l/kg (Kowalczyk 1983a)

 

MRT (Mean residence time)

Greyhound:

nach i.v. 12 mg/kg: 6,74 h (Kukanich 2012b)

 

AUC

Greyhound:	nach i.v. 12 mg/kg: 77,4 h●μg/ml (Kukanich 2012b)
Pferd:	nach i.v. 8,8 mg/kg: 75,1 ± 20,3 h●μg/ml (Soma 2001a)
	nach p.o. 8,8 mg/kg: 38,1 ± 14,7 h●μg/ml (Soma 2001a)

 

Clearance

Hund:	nach i.v. 10 mg/kg: 2,8 (2,0 - 3,8) ml●min/kg (Frey 1980c; Frey 1985b)
Greyhound:	nach i.v. 12 mg/kg Phenytoin-Natrium: 2,37 ml●min/kg (Kukanich 2012b)
Pferd:	nach i.v. 8,8 mg/kg: 102,1 ± 32,4 ml●h/kg (Soma 2001a)

 

Eliminationshalbwertszeit

Die Halbwertszeit im Serum ist bei den verschiedenen Spezies unterschiedlich lang (Plumb 1999a).
 

Hund:	2 - 8 h (3 - 4 h (Tilley 1997a)). Infolge der Induktion von Leberenzymen nimmt die Halbwertszeit beim Hund 7 - 9 Tage nach Beginn der Behandlung ab (Plumb 1999a; Boothe 2011a; Plumb 2011a).
	nach i.v. 10 mg/kg: 4,4 ± 0,78 h (Frey 1980c; Frey 1985b; Frey 1986a)
	nach i.v. 11 mg/kg: 3,65 h (Boothe 2011a)
	nach i.v. 15 mg/kg: 4,56 ± 1,71 h (Sanders 1979a; Boothe 2011a)
	nach p.o. 10 mg/kg: 3,7 ± 1,1 h (Frey 1980c; Frey 1985b)
Greyhound:	nach i.v. 12 mg/kg: 4,9 h (Kukanich 2012b)
Welpen 5 Tage alt:	nach i.v.15 mg/kg: 4,91 ± 0,84 h (Sanders 1979a)
Welpen 14 Tage alt:	nach i.v.15 mg/kg: 4,47 ± 1,35 h (Sanders 1979a)
Welpen 17 Tage alt:	nach i.v.15 mg/kg: 6,90 ± 1,51 h (Sanders 1979a)
Welpen 30 Tage alt:	nach i.v.15 mg/kg: 1,66 ± 0,48 h (Sanders 1979a)
Katze	nach p.o. 10 mg/kg: 24 - 108 h (Boothe 2011a; Frey 1986a; Plumb 1999a; Plumb 2011a; Vernaud 2008a)
	> 30 h (Sponer 1996a)
	> 20 h (Tilley 1997a)
Pferd:	nach i.v. 8,8 mg/kg: 12,6 ± 2,8 h (Soma 2001a)
	nach i.v. 8,8 mg/kg: 8,18 h (Kowalczyk 1983a)
	nach p.o. 8,8 mg/kg: 13,9 ± 6,3 h (Soma 2001a)
	nach p.o. 8,8 mg/kg, 2 × täglich, 5 Tage lang: 11,2 ± 4,0 h (Soma 2001a)
Mensch:	15 - 24 h (Plumb 1999a; Plumb 2011a)

 

Therapeutischer Wirkspiegel

Hund

Der therapeutische Plasmaspiegel liegt zwischen 10 - 16 μg/ml (Sponer 1996a; Adams 1995b; Ungemach 1994c), bzw. bei 39,6 - 79,2 μmol/l (Allen 2005a). In einer Studie an Hunden wurde ein Plasmaspiegel von 0,99 bis 1,94 μg/ml, nach einer einmaligen oralen Gabe von 10 mg/kg erreicht. Auch mit der gleichen Dosis 3 × täglich über 5 oder 8 Tage verabreicht erreichte man selten Plasmaspiegel von > 2 μg/ml (Sanders 1978a; Adams 1995b; Boothe 2011a). Mit einer Dosierung von 30 mg/kg 3 × täglich, 3 Tage lang, beliefen sich die Konzentrationen auf < 8,5 μg/ml. Es scheint, als wäre für den Hund eine orale Dosis von mindestens 35 mg/kg 3 × täglich erforderlich, um einen wirksamen Plasmaspiegel von 10 μg/ml zu erreichen (Sanders 1978a; Boothe 2011a). Gibt man das Medikament als Dauertherapie, kommt es infolge der Induktion der Cytochrom P₄₅₀-Enzyme zu einem baldigen Abfall der Konzentration weit unter den therapeutischen Bereich (Brown 1988b).
 

Pferd

Bei Pferden wird der therapeutische Wirkspiegel mit 5 - 20 μg/ml (durchschnittlich 8,8 μg/ml ± 2 μg/ml) angegeben (Papich 2007a). Es wird vermutet, dass der therapeutische Wirkungsbereich beim Pferd demjenigen des Hundes ähnlich ist (Kowalczyk 1983a).