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Lokale Nebenwirkungen
Bei Pferden sind i.m. Chloramphenicol (CAM)-Injektionen mit mittelgradigen bis schweren Schmerzen assoziiert und der Wirkstoff wird selten in dieser Form verabreicht (Foreman 1999a). Auch die s.c. (Watson 1972b) und i.m. Injektion von Chloramphenicolnatriumsuccinat ist schmerzhaft, weshalb die orale Verabreichung bevorzugt wird (Dowling 2006a). Das Chloramphenicolnatriumsuccinat in Form einer wässrigen Lösung wird vom Gewebe besser vertragen als das CAM, welches z.B. in Propylenglykol zur parenteralen Verabreichung gelöst wird (Sisodia 1980a).
In einer Studie von Berg et al. wurde Hunden eine wässrige CAM-Lösung, die in Glyzinat gelöst war, i.m. verabreicht. Die Tiere zeigten kaum eine Schmerzreaktion; hingegen zeigten sie Schmerzen bei der Injektion von CAM, welches in Propylenglykol gelöst war. Die Autoren nahmen an, dass der Injektionsschmerz vielleicht durch das Lösungsmittel Propylenglykol verursacht wird (Bergt 1975a). In einer anderen Studie wurde i.m. 150 - 300 mg CAM in 2 ml 70% Propylenglykol an Hunden injiziert und während der Injektion konnten wiederum Anzeichen von Schmerzen beobachtet werden. Nach 24 Stunden war keine Schwellung vorhanden und bei der Autopsie 7 Tage später konnten keine Gewebeschäden beobachtet werden (Smith 1948a). In einer weiteren Studie wurde in den Schenkel von 3 Hunden 1 g CAM injiziert, welches in 3 ml Erdnussöl gelöst war. Bei 2 Tieren kam es zu einer mittelgradigen Schwellung an der Injektionsstelle und bei der Autopsie 7 Tage nach der Injektion wurde eine grosse dickwandige Zyste gefunden, welche eine gelartige fibrotische Masse enthielt (Smith 1948a).
Nach einer s.c. (50 mg/kg) CAM-Injektion bei Rindern kam es zu einer lokalen Gewebsreaktion am Injektionsort (Anderson 1983a). In einer anderen Studie wurde bei einer intramammären CAM-Verabreichung 20 Stunden nach der Behandlung eine leichte Euterschwellung mit leichtem Oedem, v.a. an der Zitzenbasis, beobachtet. Diese Symptome verschwanden nach 3 bis 4 Melkvorgängen. In der Milch waren Blutgerinsel und Flocken vorhanden (Nouws 1982a).
Systemische Nebenwirkungen
Die Entwicklung einer aplastischen Anämie, wie sie beim Menschen beschrieben wird, scheint in der Tiermedizin kein signifikantes Problem darzustellen; wobei aber eine dosisabhängige (reversible) Knochenmarksuppression bei allen Spezies, primär nach Langzeittherapie, vorkommt (Clark 1978a) und bei Katzen sehr ausgeprägt ist (Papich 2001a; Watson 1980b). Frühzeichen einer Knochenmarktoxizität können beinhalten: Vakuolisierung der Frühstadien von myeloischen und erythroiden Zellreihen, Lymphozytopenie und Neutropenie (Plumb 2002a). Die i.v. Verabreichung ist bei Risikopatienten, wegen der Gefahr einer myokardialen Depression, Hypotension und Bradykardie, nicht empfohlen; dies kann auch bei vielen anderen Antibiotika beobachtet werden (Watson 1991b). Eine CAM-Verabreichung im therapeutischen Bereich während 1 oder 2 Wochen führt meist zu keinen Nebenwirkungen. Der Wirkstoff kann den meisten Tierspezies verabreicht werden, hat aber bei Katzen und anderen Feliden eine höhere Toxizität(Clark 1978a). Weitere mögliche Nebenwirkungen sind: Anorexie, Erbrechen, Durchfall und Depression (Plumb 2002a).
Verminderte Immunantwort bei Vakzinierung
Interaktionen mit der Immunoglobulinsynthese sind möglich (Caprile 1987a; Sisodia 1980a): wenn CAM vor einer Antigenstimulation verabreicht wird, kann es die Antikörperbildung verhindern und damit die Antwort auf Impfungen beeinflussen (Dowling 2006a; Plumb 2002a; Mercer 1980a). Die Immunantwort bleibt möglicherweise unbeeinflusst, wenn CAM nach der Antigenpräsentation verabreicht wird. Wenn möglich sollten Impfungen bei Tieren, die mit CAM therapiert werden, verschoben werden (Plumb 2002a).
Katze
Katzen sind anfälliger bezüglich Nebenwirkungen als Hunde; der Grund dafür ist wahrscheinlich die längere Eliminationshalbwertszeit bei Katzen (Plumb 2002a). Anaphylaxie, Erbrechen und Durchfall wurden bei Katzen, welche mit therapeutischen Dosen CAM behandelt wurden, beobachtet (Dowling 2006a). Bei Katzen, welche 50 mg/kg alle 12 h für 2 - 3 Wochen erhielten, traten vermehrt Nebenwirkungen auf; deshalb sollten Katzen, welche eine längerfristige hochdosierte Therapie benötigen, gut überwacht werden (Plumb 2002a). Eine Dosis von 50 - 100 mg/kg/Tag kann ab dem sechsten oder siebten Tag der Verabreichung bei gewissen Katzen einen Appetitverlust, eine Depression und eine Suppression der Erythropoese bewirken (Watson 1978a).
Hund
Anaphylaxie, Erbrechen und Durchfall wurden bei Hunden, welche mit therapeutischen Dosen CAM behandelt wurden, beobachtet (Dowling 2006a). Die i.v. Verabreichung von CAM, welches in 60 - 87% Propylenglykol-Lösung gelöst war, verursachte eine vorübergehende Erhöhung der Körpertemperatur, leichte Erniedrigung der Pulsfrequenz und Zunahme der Atemfrequenz. Eine vorübergehende Hämaturie wurde nach der Verabreichung von i.v. 150 mg/kg CAM beobachtet, aber ohne progressive histopathologische Veränderungen an den Nieren (Gruhzit 1949a).
In einer retrospektiven Studie traten grösstenteils gastrointestinale Nebenwirkungen auf. Ausserdem kam es zu peripheren Neuropathien, welche sich in Form einer Hinterhandschwäche manifestierte. Diese Störung des Nervensystems war hauptsächlich bei Hunden mit einem Körpergewicht von > 25 kg anzutreffen (Short 2014a).
Kalb
Nach der i.v. Verabreichung von CAM kann es bei Kälbern während 5 bis 10 Minuten zu einer vorübergehenden Zunahme der Atemfrequenz und Atemtiefe kommen. Die Tiere sind schwach und wollen sich nach der Injektion sofort hinlegen. Eine intravaskuläre Hämolyse innert 2 Stunden nach der Gabe und eine milde ZNS-Depression für einige Stunden nach der Verabreichung wurden bei einigen Kälbern beobachtet (Burrows 1984a). Bei der p.o. CAM-Verabreichung kommt es zur Schädigung der Darmmukosa, sekundär zu Durchfall und reduzierter Glucose-Absorption (Papich 2001a).
Rind
Bei der i.v. Anwendung von 50 mg/kg CAM in Propylenglykol gelöst, sind bei Rindern bedeutsame Nebenwirkungen möglich wie akuter Kollaps, intravaskuläre Hämolyse und Hämoglobinurie (Anderson 1983a). Diese Nebenwirkungen werden dem Propylenglykol zugeschrieben (Gross 1979a; Gross 1981a). Für die beobachteten kardiovaskulären Wirkungen wird als Ursache eine Histamin-Ausschüttung vermutet (Gross 1981a).
Pferd
In einer Studie von Gronwall et al. wurde in einem ersten Versuch 50 mg/kg CAM i.v. an 6 Stuten verabreicht. Nach 3 - 5 Minuten zeigten 2 der 6 Tiere eine erhöhte Atemfrequenz, einen ängstlichen Ausdruck und Muskeltremor. Beide gingen zu Boden und standen nach 3 Minuten wieder auf; 5 Minuten nach dem Aufstehen sahen die Stuten wieder gesund aus. Vorübergehende Urtikaria konnte am Wiederrist und Rumpf von einer der beiden Stuten beobachtet werden. In einem zweiten Versuch wurden 6 Dosen im Abstand von 0, 8, 14, 20, 26 und 32 Stunden von 50 mg/kg CAM an 2 Stuten verabreicht. Die erste und die sechste Dosis wurden i.v. verabreicht, wohingegen die Dosen zwei, drei, vier und fünf intragastrisch via Nasenmagensonde verabreicht wurden. Beide Stuten zeigten, nach der ersten i.v. Injektion, ähnliche Symptome wie die zwei Tieren im ersten Versuch, nicht aber nach der zweiten Injektion (Gronwall 1986a).
Ratte
In einem Modell einer künstlich zugefügten Hautwunde bei Ratten wurde gezeigt, dass i.v. verabreichtes CAM die Menge an Granulationsgewebe und der Verschluss einer Wunde negativ beeinflusst. Die Kollagenmenge, die Anzahl Fibroblasten und die Anzahl an gebundenen Ribosomen sank; die Zahl der freien Ribosomen im Zytoplasma der Fibroblasten nahm zu. Eine solche Wirkung wird auch bei Bakterienzellen beobachtet: in diesen kommt es zur Akkumulierung von Ribosomenuntereinheiten. Wunden von Ratten, die p.o. oder i.m. CAM erhielten, zeigten eine ungestörte Heilung; der Grund dafür blieb ungeklärt (Caulfield 1971a).
Mensch
Knochenmarksdepression
Eine der schwerwiegendsten CAM-Nebenwirkungen ist die Knochenmarkdepression. Obschon selten, sind Blutdyskrasien wie die aplastische Anämie, hypoplastische Anämie, Thrombozytopenie und Granulozytopenie während oder nach kurz- oder langzeitiger CAM-Therapie aufgetreten. Eine hämolytische Anämie tritt mit CAM selten auf. Über eine paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie wurde berichtet. Zusätzlich gibt es Berichte über aplastische Anämien, welche später in Leukämien endeten (Wongtavatchai 2004a; McEvoy 1992a).
Aplastische Anämie
Der exakte verantwortliche Mechanismus für die aplastische Anämie beim Menschen ist noch nicht vollständig geklärt (Wongtavatchai 2004a). Yunis et al. berichten über die Hypothese, dass die para-NO2-Gruppe des CAM das Strukturelement ist, welches zur aplastischen Anämie führt. Diese Gruppe erfährt eine Nitroreduktion, welche zur Produktion von toxischen Zwischenprodukten führt: Nitrosochloramphenicol und Hydroxylamin, welche Zellschädigungen verursachen (Yunis 1980a). Die Fähigkeit zur Reduktion dieser Gruppe wird genetisch bestimmt (Wongtavatchai 2004a). Es gibt viele Untersuchungen bezüglich der metabolischen Wirkungen des Nitrosochloramphenicols in-vitro (Yunis 1980a; Miller 1982b; Murray 1981a; Lim 1984a) und die Resultate zeigen, dass das Nitrosochloramphenicol hoch zytotoxisch ist. In mikromolaren Konzentrationen hemmt es irreversibel das Wachstum der myeloischen Kolonie (CFU-GM) und von Zellen in der G2M-Phase des Zellzyklus (Yunis 1980a). Aufgrund der erhöhten Empfindlichkeit der Zellen, welche sich in der DNA-Synthese-Phase befinden auf den letalen Effekt des Stoffes, ist ein umfangreicher Zelltod möglich (Miller 1982b). Zusätzliche Wirkungen sind die Hemmung der Protonentranslokation in den Mitochondrien (Yunis 1988a) und die Hemmung der mitochondrialen DNA-Polymerase-Aktivität (Lim 1984a). Nitrosochloramphenicol bildet schnell kovalente Bindungen mit intrazellulären Makromolekül-Komponenten (Murray 1981a).
Die mögliche Rolle von durch Darmbakterien gebildeten CAM-Abbauprodukten bei der aplastischen Anämie wurde anhand einer Reihe von Metaboliten, u.a. das Dehydrochloramphenicol, untersucht (Yunis 1988a). Daraus ergab sich, dass dieses gleich toxisch wie das Nitrosochloramphenicol ist (Yunis 1988a; Wongtavatchai 2004a). In Konzentrationen im Mikromolarenbereich hemmt das Dehydrochloramphenicol das Wachstum der myeloischen Kolonie (CFU-GM) irreversibel und verursacht DNA-Einzelstrangbrüche in intakten Zellen. Gewisse CAM-Metaboliten, auch das Dehydrochloramphenicol, sind in-vitro über 20-mal zytotoxischer als das CAM. Dies führt dazu, dass bakterielle Metaboliten eine kritische Rolle als Mediatoren der CAM-induzierten aplastischen Anämie spielen (Yunis 1988a).
Zwei Formen von Knochenmarkdepressionen sind mit dem CAM möglich:
Der erste Typ ist eine nicht dosisabhängige und von der Therapiedauer unabhängige (Yunis 1980a) irreversible Knochenmarkdepression, welche zur aplastischen Anämie führt. Die Letalität beträgt 50% oder mehr infolge Hämorrhagie oder Infektion (McEvoy 1992a). Der erste Bericht über diese Form von Knochenmarkdepression stammt aus dem Jahr 1950 von einem Patienten, der über eine lange Zeit CAM erhielt (Rich 1950a). Diese idiosynkratische aplastische Anämie tritt in 1 von 25'000 - 40'000 (Anonymous 2003c) bzw. 1 von 25'000 - 60'000 Behandlungsfällen auf (Dowling 2006a). Knochenmarkaplasie oder -hypoplasie kann schon nach der Gabe einer Einzeldosis CAM auftreten und entwickelt sich meist Wochen oder Monate nach dem Therapieende (McEvoy 1992a). Die genetische Prädisposition ist ein wichtiger Faktor für die Entstehung der CAM-induzierten aplastischen Anämie (Settepani 1984a; Yunis 1980a; Dowling 2006a; Papich 2001a); einen Beweis liefert ein Fall einer CAM-induzierten aplastischen Anämie bei eineiigen (monozygotischen) Zwillingen (Yunis 1980a). Gewisse Autoren denken, dass diese aplastische Anämie auf eine allergische Reaktion zurückzuführen ist, andere vermuten irreversible toxische Wirkungen, die durch die Nitrosoverbindung verursacht sind (Frimmer 1986a). Panzytopenie wird oft beobachtet, aber in gewissen Fällen sind nur ein oder zwei Hauptzelltypen (Erythrozyten, Leukozyten, Blutplättchen) erniedrigt (McEvoy 1992a). Settepani berichtete über die Entwicklung einer aplastischen Anämie bei einem Bauern 4 Monate nachdem er seine Rinder mit CAM behandelt hatte; er verstarb 5 Monate später an den Folgen der Krankheit (Settepani 1984a). Es gibt auch Berichte über Patienten, welche eine aplastische Anämie nach der Verabreichung eines lokalen CAM-Augenpräparates entwickelten. Die para-NO2-Gruppe des CAM wird von vielen Autoren als wahrscheinliche Ursache für die Entwicklung einer Knochenmarkaplasie angesehen (Yunis 1988a; Dowling 2006a; Frimmer 1986a; Papich 2001a; Wongtavatchai 2004a). Änderungen am Molekül zur Eliminierung dieser para-NO2-Gruppe führten zum Thiamphenicol sowie Florfenicol, bei welchen das Risiko der Entwicklung einer aplastischen Anämie vermindert ist. Dieser Typ der aplastischen Anämie wurde nur beim Menschen beschrieben (Papich 2001a). Siehe auch Genotoxizität.
Der zweite und häufigere Typ der Knochenmarkdepression ist dosisabhängig und üblicherweise reversibel nach Therapieende. Dieser Typ ist charakterisiert durch Anämie, Vakuolisierung der erythroiden Zellen, Retikuolzytopenie, Thrombozytopenie, erhöhte Serumeisen-Konzentrationen und eine erhöhte Fähigkeit, das Serumeisen zu binden (McEvoy 1992a). Eine reversible Knochenmarkdepression kommt regelmässig bei aktiven CAM-Plasmakonzentrationen von 25 µg/ml (Anonymous 2003c; McEvoy 1992a; Papich 2001a) oder höher, respektive wenn die Dosierung bei Erwachsenen über 4 g/Tag ist, vor (McEvoy 1992a; Wareham 2002a). Wahrscheinlich ist diese Knochenmarksuppression das Resultat einer Schädigung der Mitochondrien, mit der Folge einer Hemmung der mitochondrialen Proteinsynthese in den Knochenmarkzellen (Papich 2001a; Yunis 1988a). Weil CAM spezifisch die Synthese von mitochondrialen Membranproteinen hemmt, werden wichtige membranassoziierte Enzyme wie die Cytochrome A, A3 und B gehemmt, was eine Unterdrückung der mitochondrialen Atmung zur Folge hat; der zelluläre Syntheseapparat wird gestört und die Zellproliferation gestoppt (Yunis 1988a).
Gray Syndrom (Grey Syndrom)
Bei Frühgeburten und Neugeborenen, welche CAM erhielten, konnte das sogenannte "Gray Syndrom" beobachtet werden. In den meisten Fällen wurde mit der CAM-Therapie in den ersten 48 Stunden nach der Geburt begonnen. Das Gray Syndrom ist auch schon bei Kindern älter als 2 Jahre und Kinder von Müttern, welche CAM im letzten Stadium der Schwangerschaft erhielten, aufgetreten. In der Regel treten die Symptome 2 bis 9 Tage (McEvoy 1992a), anderen Berichten zufolge 36 bis 48 Stunden, nach Beginn der CAM-Therapie auf (Craft 1974a). Die Symptome sind initial Tachypnoe, aufgetriebenes Abdomen, Hypothermie, Schlaffheit (Caprile 1987a), progressive Zyanose, eventuell Erbrechen, Vasomotorkollaps (welcher von einer unregelmässigen Atmung begleitet sein kann (McEvoy 1992a)), und Laktazidose (Caprile 1987a). Wenn die Therapie frühzeitig abgebrochen wird, ist eine vollständige Erholung möglich, sonst kann der Ausgang letal sein (Anonymous 2003c); die ersten Todesfälle traten 1959 auf (Craft 1974a). Als Ursache werden hohe CAM-Serumkonzentrationen, oft zwischen 40 - 200 µg/ml (Anonymous 2003c), vermutet. Diese sind das Resultat der Unfähigkeit der Kinder den Wirkstoff zu konjugieren (McEvoy 1992a), da die Glukuronyltransferase-Aktivität zu gering ist und der unkonjugierte Wirkstoff ungenügend durch die Nieren ausgeschieden wird (Caprile 1987a). Ein ähnlicher Zustand, das "Grey Toddler Syndrom", wurde bei jungen Kindern beobachtet (Wareham 2002a).
Gastrointestinaltrakt und Leber
Mögliche Nebenwirkungen sind: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, unangenehme Geschmacksempfindung, Glossitis, Stomatitis, Pruritus ani und Enterokolitis, selten Gelbsucht (McEvoy 1992a).
Augen / Nervensystem
Es wurde von einer Neuritis des Nervus opticus berichtet, welche nach einer langzeitigen Gabe von hohen Dosen CAM entstanden war; dies kann in seltenen Fällen bis zur Blindheit führen. Eine periphere Neuritis ist nach Langzeittherapie mit CAM auch schon aufgetreten. Andere mögliche neurotoxische Reaktionen sind Kopfschmerzen, Depression, Konfusion und Delirium (McEvoy 1992a).
Hypersensitivität
Diese kann sich in Form von Fieber, Hautausschlägen, Angioödem, Urtikaria, Hämorrhagien (Haut, Mukosa und Serosa der Darmoberflächen, Blase und Mund) und anaphylaktischen Reaktionen manifestieren. Herxheimer-ähnliche Reaktionen wurden bei Patienten, welche CAM zur Therapie von Typhus erhielten, beobachtet; möglicherweise wird dies durch eine Endotoxin-Freisetzung durch die Bakterien verursacht (McEvoy 1992a).