Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von o,p'-DDD ist nicht genau bekannt. Obwohl es allgemein als zytotoxische Substanz angesehen wird, kann es die adrenokortikale Funktion auch ohne Zellzerstörung hemmen. Für die adrenolytische Wirkung ist fast ausschliesslich das o,p'isomer von Mitotan verantwortlich.
 
Mitotan wirkt selektiv zytotoxisch (progressive Nekrose innert Tagen) auf die Zellen der Zonae fasciculata und retikularis (Ort der Glukokortikoidsynthese). Die Zellen der Zona glomerulosa (Ort der Mineralokortikoidsynthese) sind deutlich weniger empfindlich (Powers 1974a; Birchard 1994a; Suter 2000g; Peterson 1997a). Mitotan bindet kovalent an die Makromoleküle der Mitochondrien, was zur Zerstörung der Mitochondrien und zum Zelltod und Nekrose führt (Peterson 1997a). Die Wirkung setzt sehr schnell ein, ist dosisabhängig und reversibel. Morphologisch sind eine zytoplasmatische Vakuolisierung, schwere Schädigungen an den Mitochrondrien, Zerstörung des glatten endoplasmatischen Retikulums und Lipidakkumulation zu beobachten. Es kommt zur toxischen Nekrose mit Reaktion mononuklearer Zellen und Fibrose. In der regenerativen Phase erfolgt eine zentripetale Zellregeneration und Zellreparation. Schwer geschädigte Zellen werden, nach Elimination von Zellfragmenten durch Makrophagen, von neu gebildeten Zellen ersetzt. Die morphologische Restauration der Nebennierenrinde dauert etwa 10 - 12 Wochen (Powers 1974a).
 
Mitotan hemmt ausserdem die Produktion von Kortikosteroiden und beeinflusst den extra-adrenalen Metabolismus von endogenen und exogenen Steroiden (McEvoy 1992a; Peterson 1997a).
 
Die adrenolytische Wirkung von Mitotan ist bei einer Hypophysen-abhängigen Nebennierenrindenhyperplasie wesentlich besser als bei bilateralen funktionellen Nebennierenrindentumoren. Die kumulative Initialdosis bei der Behandlung von Nebennierenrindenkarzinomen ist im Vergleich zur Behandlung eines Hypophysen-abhängigen Hyperadrenokortizismus bis zu 10-fach höher, die wöchentliche Erhaltungsdosis ist etwa doppelt so hoch (Kintzer 1997a; Keiser 1999a; Feldman 1992a).