Anwendungssicherheit
Akute klinische Vergiftungen mit Cocain können nach einer Überdosierung, schnellen Absorption oder unsachgemässen Verabreichung auftreten (Khursheed 2001a).Cocain kann toxisch wirken, da es eine Blockade der Katecholaminaufnahme im zentralen und peripheren Nervensystem verursacht (Catterall 2001a).
Im Gegensatz zu anderen Lokalanästhetika wird Cocain in der Leber relativ langsam inaktiviert und hat daher ein höheres toxisches Potential (Pugh 1991b).
Akute Toxizität
Eine Studie mit anästhesierten Meerschweinchen (1,9 mg/kg/min Cocain) und Hunden (0,91 mg/kg/min Cocain) zeigte, dass bei spontan atmenden Tieren der Tod durch Atemstillstand eintritt und nicht durch kardiovaskuläre Veränderungen (Seifen 1989b). Hingegen schloss eine andere Studie mit Hunden nicht aus, dass das Respirationssystem einen Einfluss auf den Tod der Tiere hat, jedoch wurde ein Stillstand der Herzfunktion als Hauptursache angesehen. Den Hunden wurde Cocain i.v. 0,5 mg/kg/min verabreicht und es traten bei ungefähr 12 mg/kg Konvulsionen auf; die Tiere starben ungefähr 42 min nach Beginn der Infusion. Es wird angenommen, dass die Azidose und/oder die Hyperthermie einen Einfluss auf das Herzversagen oder die Atmung hat (Catravas 1978a).Toxische Wirkungen können beim Pferd ab s.c. 600 mg Cocain auftreten. Erregungserscheinungen wurden schon bei der hypodermalen (subkutanen) Verabreichung von 180 mg Cocain beobachtet. Schwere toxische Erscheinungen treten nach Dosierungen zwischen 0,93 und 1,13 mg/kg auf. Auf Schleimhäuten appliziert sollte eine Dosis von 320 bis 400 mg nicht überschritten werden. Zudem ist die Wirkung von Cocain nach repetitiver Verabreichung kumulativ (Khursheed 2001a).
LD50 Cocain
| Maus: | i.v. 16 mg/kg (Setnikar 1966a) |
| i.v. 25,5 mg/kg (Zipf 1953a) | |
| i.v. 16,2 mg/kg (Setnikar 1966b) | |
| s.c. 81 mg/kg (Setnikar 1966a; Setnikar 1966b) | |
| s.c. 140 mg/kg (Zipf 1953a) | |
| i.p. 79 mg/kg (Setnikar 1966a; Setnikar 1966b) | |
| i.p. 59 mg/kg (Zipf 1953a) | |
| oral 99 mg/kg (Setnikar 1966a; Setnikar 1966b) | |
| Ratte: | i.v. 17,5 mg/kg (O'Neil 2001a; NLM 2005a) |
| i.v. 20,2 mg/kg (Zipf 1953a) | |
| s.c. 250 mg/kg (NLM 2005a) | |
| i.p. 82 mg/kg (Zipf 1953a) | |
| i.p. 70 mg/kg (NLM 2005a) | |
| i.p. 75 - 100 mg/kg (Fellows 1951a) | |
| i.p. 78 mg/kg (Koelzer 1958b) | |
| Meerschweinchen: | s.c. 31 mg/kg (Schmidt 1961a) |
| Kaninchen: | i.v. 15 mg/kg (Astrom 1961a) |
| intratracheal 30 mg/kg (Astrom 1961a) | |
| intranasal 50 mg/kg (Astrom 1961a) | |
| intravesikal 310 mg/kg (Astrom 1961a) | |
| Hund: | i.v. 13 mg/kg (Catravas 1978a) |
| Mensch: | oral 500 mg (Suarez 1977a; Schubert 1992a) |
LD50 Cocainhydrochlorid
| Maus: | i.v. 22,5 mg/kg (Koelzer 1958b) |
| s.c. 130 mg/kg (Koelzer 1958b) | |
| i.p 68,0 mg/kg (Shriver 1971a) | |
| Kaninchen: | 20 mg/kg (Verabreichungsart nicht bekannt) (Büchi 1974a) |
Maximale nicht letale Dosis (LDL0) Cocain
| Katze: | i.v. 7,5 mg/kg (NLM 2005a) |
| s.c. 16 mg/kg (NLM 2005a) | |
| Hund: | s.c. 3,5 mg/kg (NLM 2005a) |
| Meerschweinchen: | i.v. 20 mg/kg (NLM 2005a) |
| Kaninchen: | oral 126 mg/kg (NLM 2005a) |
| s.c. 50 mg/kg (NLM 2005a) | |
| Schaf: | s.c. 180 mg/kg (NLM 2005a) |
| Ziege: | s.c. 180 mg/kg (NLM 2005a) |
| Rind: | s.c. 180 mg/kg (NLM 2005a) |
| Huhn: | s.c. 120 mg/kg (NLM 2005a) |
| Taube: | s.c. 60 mg/kg (NLM 2005a) |
| Frosch: | intraspinal 175 mg/kg (Bieter 1932a) |
Herz-Kreislauf
Cocain (intravenöse Bolusinjektion) vermindert die myokardiale Kontraktilität, den koronaren Blutfluss, induziert elektrische Abnormalitäten am Herzen und erhöht den Blutdruck und die Herzfrequenz. Diese Effekte setzen die myokardiale Sauerstoffversorgung herab und können den O2-Bedarf erhöhen. Eine myokardiale Ischämie und/oder Infarkte können auftreten. Zwei Mechanismen sind möglicherweise für die Ursache der Kardiotoxizität verantwortlich:| 1. | die Blockade von Natriumkanälen und |
| 2. | die Blockade der Wiederaufnahme von Katecholaminen in präsynaptische Neuronen des peripheren und zentralen Nervensystems, was in einer Erhöhung der Katecholamine und einer erhöhten Sympathikusaktivität resultiert (Kloner 1992a). |
Verschiedene Studien zeigten, dass Cocain die präganglionäre Wiederaufnahme von Noradrenalin, Dopamin und Serotonin hemmt und dadurch deren Konzentrationen postganglionär und auch im Blut erhöht. Jeder dieser Neurotransmitter kann kardiale Arrhythmien verursachen (Mehta 2003a).
Cocain besitzt somit zwei entgegengesetzte Wirkungen: einerseits erhöht Cocain den sympathischen Tonus und andererseits wirkt Cocain als Natriumkanalblocker ähnlich wie Antiarrhythmika von Typ 1 (Temesy-Armos 1991a; Tisdale 1996b).
Cocain verursacht folgende Wirkungen, welche über das sympathische Nervensystem vermittelt werden:
| 1. | Verengung des Lumens der koronaren Gefässen bei Hunden |
| 2. | Erhöhung des Widerstands der koronaren Arteriolen bei Hunden und |
| 3. | Erhöhung des systemischen arteriellen Blutdrucks bei Hunden und Katzen (Gillis 1991a). |
Alle diese Wirkungen werden durch pharmakologische Substanzen, die kompetitiv Noradrenalin an postsynaptischen Rezeptoren antagonisieren, wie Phentolamin und Propranolol, gehemmt (Gillis 1991a).
Am gesunden Herzen von Hunden verändert Cocain (i.v. Infusion) folgende Parameter: Erhöhung des Blutdrucks und der Katecholamine im Plasma, Verlängerung der sinoatrialen Leitungsgeschwindigkeit, der effektiven Refraktärzeit (Schwartz 1988a; Schwartz 1989b; Temesy-Armos 1992a; Tisdale 1996a) und Leitungsgeschwindigkeit (Schwartz 1988a) des AV-Knotens und des PR Intervalls (Schwartz 1988a; Schwartz 1989b; Temesy-Armos 1992a; Tisdale 1996a). Cocain (i.v. 2,5 mg/kg bzw. 5 mg/kg) vermindert die myokardiale ventrikuläre Relaxation bis mindestens 40 min nach der Verabreichung wesentlich (Henning 1993a). 10 min nach einer Cocainverabreichung (1 und 4 mg/kg) erreichen Herzfrequenz, Dauer des QRS-Komplexes, QT-Intervall, AV-Leitungszeit und die atriale Refraktärzeit wieder die Basiswerte (Temesy-Armos 1992a).
Bei Hunden wurde nach einer i.v. Infusion von 6 mg/kg über 15 min eine signifikante Depression der spontanen kardialen sympathischen Aktivität beobachtet. Bei derselben Dosis Lidocain konnte kein Einfluss auf die kardiale efferente Aktivität festgestellt werden (Gantenberg 1991a). Cocain erhöht bei Hunden die inotropen Effekte von Noradrenalin stärker als dessen vaskuläre Wirkung (Graham 1965a).
Bei anästhesierten und wachen Hunden verursachte Cocain (i.v. 4 mg/kg) eine Depression der linken ventrikulären Funktion mit einem Maximum innerhalb einer Minute nach Verabreichung. Schon 10 Minuten nach der Behandlung hatte sich die myokardiale Funktion signifikant erholt. Ein Missverhältnis von Sauerstoffverbrauch und -aufnahme des Myokards bei anästhesierten Hunden war nicht der Grund der Abnahme der myokardialen Funktion (Fraker TD Jr 1990a). Cocain scheint eine lokalanästhetische depressive Wirkung auf das Myokard zu haben (Abel 1989a; Fraker TD Jr 1990a). Die vorübergehende Depression des ganzen linken Ventrikels durch Cocain tritt bei Labortieren auch bei starker adrenerger Stimulation des Nervensystems auf (Fraker TD Jr 1991a).
Durch eine Vasodilatation oder Vasokonstriktion der Koronararterien beeinflusst Cocain die Sauerstoffversorgung des Herzens. Bei mit Pentobarbital anästhesierten Hunden hatten 1 und 3 mg/kg Cocain i.v. keine Wirkung auf Koronararterien; zwischen 5 und 8 mg/kg Cocain trat eine Vasodilatation der Koronararterien auf, und bei 10 mg wurde eine initiale Vasodilatation mit anschliessender Vasokonstriktion beobachtet. Diese Wirkung war bei Hunden somit dosisabhängig und resultierte bei einer 10 mg/kg i.v. Dosis in einer koronaren Vasokonstriktion, welche 90 Sekunden nach Verabreichung tödliche Folgen hatte (Valentine 1991a). Dies wurde ebenfalls in einer weiteren Studie mit Hunden bestätigt: Cocain bewirkte bei Hunden nach einer i.v. Injektion von 0,4 mg/kg, 2,0 mg/kg und 10 mg/kg eine initiale dosisabhängige koronare Vasodilatation (Friedrichs 1990a).
Bei nicht anästhesierten Hunden induziert Cocain (i.v. 1 mg/kg) eine koronare Vasokonstriktion, welche mit der Vasodilatation, verursacht durch den erhöhten Sauerstoffverbrauch des Herzens, konkurriert. Diese koronaren vaskulären Wirkungen kommen durch eine adrenerge Stimulation zustande und die Intensität der vasokonstriktorischen Wirkung kann durch eine cholinerge Blockade signifikant reduziert werden (Shannon 1993a).
Nach einer Bolus i.v. Injektion von 10 mg/kg Cocain bei Katzen wurde eine initiale Tachykardie und verminderte Variabilität der Herzfrequenz beobachtet (Garfinkel 1992a).
Bei Affen verursachte Cocain i.v. 0,01 - 3,0 mg/kg eine Erhöhung des Blutdrucks und eine Tachykardie, bei einigen Affen trat bei höheren Dosen von Cocain eine initiale Bradykardie vor der Tachykardie auf (Tella 1991a).
Bei Ratten beeinträchtigt Cocain das antioxidante Abwehrsystem des Herzens (Devi 1999a).
Früher wurde beim Menschen die akute toxische Wirkung von Cocain mit Todesfolgen vor allem der Wirkung auf das zentrale Nervensystem zugeschrieben; heute gibt es zunehmend Fälle von kardialer Mortalität und Morbidität nach einem Cocainkonsum (Kossowsky 1984a; Wilkins 1985a; Isner 1986a; Rollingher 1986a; Gradman 1988a; Karch 1988a; Isner 1991a).
Die Langzeitanwendung von Cocain kann eine dilatierte Kardiomyopathie und rezidivierende myokardiale Infarkte verursachen, wie eine Fallstudie zeigte (Wiener 1986a). Der pathophysiologische Mechanismus der Cocain-induzierten kardiovaskulären Krankheiten wird noch nicht ganz verstanden, ist aber möglicherweise komplexer als die direkte akute Wirkung auf das kardiovaskuläre System. Der Mechanismus könnte durch Fluktuationen in der Katecholaminhomöostase beeinflusst werden (Nademanee 1991a).
Die pathologischen Veränderungen am Herzen, welche zum Tod nach Cocainmissbrauch führten, konnten bei der grossen Mehrheit der Autopsien nicht festgestellt werden. Der zweithäufigste Befund war eine milde koronare Arteriosklerose mit oder ohne Thrombose. Ein häufiges Auftreten einer "contraction band necrosis" (Katecholamin-induzierte Toxizität), ohne Veränderung der Koronararterien, könnte die Ursache für plötzliche arrhythmisch bedingte Todesfälle sein. In wenigen Fällen wurde auch eine Myokarditis beschrieben (Virmani 1991a).
ZNS
Bei resorptiven Vergiftungen genügen bei Menschen manchmal schon 0,05 g Cocain, um lebensbedrohliche Zustände auszulösen. Neben den Symptomen einer Sympatikus-Übererregung ist bei einer akuten Cocainvergiftung auch die Funktion des Zentralnervensystems beeinträchtigt. Dies macht sich zuerst in einer Exzitation, später einer Depression der Hirnfunktion bemerkbar. Der Tod erfolgt nach epileptiformen Krämpfen durch eine zentrale Atemlähmung (Kuschinsky 1984a; Frimmer 1986a).Der Mechanismus der durch Cocain verursachten Konvulsionen ist wahrscheinlich multifaktoriell: Störungen im Säure-Basen-Gleichgewicht, Hyperthermie, metabolische Azidose resultierend aus einer intensiven Muskelaktivität, Hypoxämie und Rhabdomyolyse, oder eine direkte Toxin-induzierte Laktatazidose spielen eine Rolle (Ford 1968a; Drake 1990a). Die Hyperthermie könnte zur Entstehung von Grand Mal Krämpfen beitragen (Holland 1992a).
Bei gesunden Hunden beträgt die Plasmakonzentration, welche Konvulsionen verursacht, zwischen 3,3 und 6,9 μg/ml, und bei Hunden, die mit Curare behandelt worden waren, zwischen 9,5 und 10 μg/ml (Woods 1951a).
CD50 (Konvulsive Dosis)
| Ratte: | i.v. 4,5 mg/kg Cocain (Zipf 1953a) |
| Hund: | i.v. 8 mg/kg Cocain (Beyer 1952a) |
Leber
Cocain wirkt beim Menschen und der Maus stark hepatotoxisch (Boyer 1992a). Eine nicht näher definierte Applikation von 20 mg/kg Cocainhydrochlorid über vier Tage verursachte bei Mäusen Leberschädigungen. Die Leberzellen zeigten nach der Injektion schwere fokale Nekrosen. Nach einer einzigen Injektion von 50 mg/kg Cocainhydrochlorid traten massive Leberschädigungen und eine merkliche Erhöhung der Glutamin-Oxalacetat-Transaminase (GOT) auf (Shuster 1977a).An Mäusen wurde die Wirkung von oral verabreichtem Cocain auf die Leberfunktion und antioxidativen Enzyme im Blut untersucht. Über 5 Tage wurden 5, 10 und 20 mg/kg Cocain oral verabreicht; 24 Stunden später wurden die Leber- und Blutwerte untersucht. Vor allem bei der Gruppe, der 20 mg/kg Cocain verabreicht wurde, sanken die Konzentrationen des hepatischen Glutathions und der Glutathionreduktase signifikant. Es trat bei allen behandelten Tieren eine signifikante dosisabhängige Abnahme der Glutathionperoxidase und Katalase auf, was auf eine Cocain-induzierte Hepatotoxizität hinweist (Labib 2001a).
Der Einfluss des Geschlechts sowie die Wirkung von Lipopolysacchariden auf die Hepatotoxizität von Cocain wurde an Mäusen untersucht. Die Versuchstiere bekamen über 7 Tage oral 20 mg/kg Cocainhydrochlorid verabreicht, 4 Stunden nach der letzten Cocainverabreichung wurden der einen Gruppe Lipoplysaccharide i.p. injiziert. Histologische Untersuchungen der Leber zeigten bei den männlichen Mäusen, die nur Cocain verabreicht bekamen hochgradige fokale Nekrosen; bei den männlichen Mäusen, die Cocain und Lipopolysaccharide verabreicht bekamen schwere Nekrosen. Im Gegensatz dazu zeigten die weiblichen Tiere, ob mit Cocain allein oder mit Cocain und Lipopolysacchariden behandelt, keine Folgeerscheinungen. Diese Resultate weisen darauf hin, dass das Geschlecht eine grosse Rolle bei der Hepatotoxizität von Cocain und deren Potenzierung durch Lipopolysaccharide spielt (Visalli 2004a).
Chronische Toxizität
Beim Schwein erhöht die Kombination einer cholesterinreichen Diät und täglicher Cocaingabe die koronare Vasoreaktivität (erhöhter koronarer Gefässwiderstand und erniedrigter koronarer Blutfluss) in-vivo und in-vitro. Auf die Prädisposition für Herzinfarkte macht es keinen Unterschied, ob Cocain langandauernd oder sporadisch verabreicht wird (Núñez 1997a), was auch eine Studie mit trächtigen Schafen bestätigte. Die akuten hämodynamischen Wirkungen nach einmaliger Cocainverabreichung waren bei trächtigen Tieren ebenso schwerwiegend wie bei Tieren, die über 50-mal Cocain verabreicht bekamen (Burchfield 2001a).In einer Studie wurden die Auswirkungen einer Cocainverabreichung über 15 bis 18 Tage auf die kardiovaskuläre Reaktion bei schweren Blutungen (z.B. Trauma) bei anästhesierten und wachen Schafen untersucht. Eine chronische Cocainverabreichung hatte bei wachen Tieren keinen Einfluss auf die kardiovaskuläre Leistung während schweren Blutungen, verminderte jedoch bei anästhesierten Schafen die kardiovaskuläre Kompensationsfähigkeit (Bernards 1997a).
Reproduktion
Fötus
Bei Schafen gelangt Coain nach einer i.v. Injektion rasch (30 sec) durch die Plazentarschranke in den fötalen Kreislauf. Die Cocainaufnahme bei den Föten ist linear zur verabreichten Dosis beim Muttertier (DeVane 1991a) und verursacht kardiovaskuläre Veränderungen (Woods JR Jr 1987a; Downs 1996a), wie einen erhöhten fötalen Blutdruck (Burchfield 1991b). Dies entweder aufgrund einer fötalen Hypoxämie, einem erhöhten Blutspiegel von Cocain, einer Erhöhung der fötalen Katecholamine oder aufgrund einer Kombination dieser Faktoren (Woods JR Jr 1987a; Woods JR Jr 1991a; Iida 1994a).Die Verabreichung von Cocain beim Muttertier erhöht den cerebralen Blutfluss bei den Föten (Iida 1994a). Nach einer i.v. Injektion von 2 mg/kg Cocain bei nicht anästhesierten fötalen, neonatalen und adulten Schafen zeigte sich, dass Cocain bei allen Gruppen eine cerebrale Vasodilatation bewirkte; bei den Föten jedoch vorübergehend (30 sec) eine cerebrale Vasokonstriktion (Robinson 2000a). Die fetale cerebrale Reaktion auf eine Cocainverabreichung ist somit biphasisch; eine initiale vorübergehende Vasokonstriktion gefolgt von einer langdauernden Vasodilatation (Iida 1994a).
Eine chronische Verabreichung von Cocain bei Schafen in der späten Trächtigkeit führt zu signifikanten Veränderungen des fötalen arteriellen pH-Wertes, des PCO2-Wertes, des Blutdrucks und der Herzfrequenz (Derks 1993a), was häufig schwere Hirnschädigungen der Föten verursacht (Laurini 1999a).
Untersuchungen weisen darauf hin, dass schon bei Rattenföten, während der späten Trächtigkeit, die hepatische Carboxyesterase (Enzym, das Cocain in der Anwesenheit von Alkohol in Cocaethylen abbaut) aktiv sein kann. Cocaethylen kann die normale Entwicklung des fetalen Hirnes beeinträchtigen (Chen 1998b).
Neugeborene
Ekgoninmethylester, der Hauptmetabolit von Cocain beim Schaf, verursacht bei neugeborenen Lämmern eine cerebrale Vasodilatation und ist somit mindestens teilweise an der cerebralen vaskulären Wirkung von Cocain beteiligt (Pane 1997a). Der cerebrale O2-Verbrauch steigt in den ersten 5 Minuten nach der Injektion beim Föten und neugeborenen Schaf an; bei adulten Schafen ändert sich der Verbrauch jedoch bis 15 min nach der Injektion nicht. Die klinischen Unterschiede erklären sich teilweise durch die altersbedingten Unterschiede der Tiere (Robinson 2000a).Nach einer Cocaininjektion bei neugeborenen Schweinen zeigte das Striatum histologisch nachweisbare Schäden. Die Erhöhung der extrazellulären Dopaminkonzentration könnte ein wichtiger Faktor der Gewebeschädigung sein (Yonetani 1994a).
Bei neugeborenen und juvenilen Ferkeln kann eine einmalige oder wiederholte Verabreichung von Cocain die Reifung des kardiovaskulären Systems beeinflussen (Scalzo 1995a).
Trächtigkeit
Progesteron erhöht die kardiovaskuläre Toxizität von Cocain bei Schafen (Woods JR Jr 1990a; Glantz 1994a) und Ratten. Nach einer i.p. Injektion von 25 - 75 mg/kg Cocain bei Ratten stieg jedoch die Letalität im Zusammenhang mit Progesteron nicht (Glantz 1994a). Eine Studie zeigte, dass Progesteron bei Ratten und Schafen zwar die kardiovaskuläre Toxizität erhöht, aber die Letalität nach einer einmaligen Cocainverabreichung nicht verändert (Glantz 1994a). Bei Schafen erhöhte Cocain (i.v. 1 oder 2 mg) bei Tieren, die mit Progesteron vorbehandelt wurden, den Blutdruck um das 2-fache (Burchfield 1991b) und die Herzfrequenz um das 3-fache (Plessinger 1990a). Ebenso zeigten trächtige Schafe nach einer i.v. Injektion mit 1,0 und 2,0 mg/kg Cocain während den ersten 5 Minuten nach der Verabreichung eine grössere Erhöhung des mittleren arteriellen Blutdrucks (Woods JR Jr 1990a; Iida 1994a) als nichtträchtige Tiere (Woods JR Jr 1990a).Die Clearance von Cocain war bei trächtigen Schafen bei chronischer Cocainverabreichung gleich hoch wie bei einer einmaligen Bolusverabreichung. Das heisst, dass jede einzelne Dosis, die dem Muttertier verabreicht wird, auch bei wiederholter Verabreichung die gleich starke toxische Wirkung auf das fetale Nervensystem hat (Burchfield 2001b).
Uterus
Eine einmalige Cocainverabreichung setzte bei Ratten die Durchblutung des Uterus um 27% und der Plazenta um 30% herab. Bei den Muttertieren sank der Blutdruck um 5% und die Herzfrequenz um 13%, während die Blutgaswerte bei Föten und Muttertieren unverändert blieben (Patel 1999a). Bei Schafen veränderte Cocain (i.v 0,5, 1 oder 2,0 mg/kg) die fötale Sauerstoffversorgung durch eine Reduktion der Durchblutung im Uterus (Woods JR Jr 1987a) und durch Verminderung des Sauerstofftransportes zum Föten (Woods JR Jr 1987a; Woods JR Jr 1991a) dosisabhängig (Woods JR Jr 1991a).Therapie bei Überdosierung
Allgemeine Informationen zur Therapie bei Überdosierung von Lokalanästhetika siehe: Bupivacain.Butyrylcholinesterase
Eine Butyrylcholinesteraseverabreichung könnte, durch die schnellere Reduktion der Cocainkonzentration im Körper, eine wirksame und schnelle Therapie zur Behandlung von lebensbedrohlichen Cocain-induzierten kardiovaskulären Nebenwirkungen beim Menschen sein (Mattes 1997a).Mensch
Bei einer schweren Vergiftung muss sofort ein schnell wirksames Barbiturat oder Benzodiazepin, wie Hexobarbital oder Diazepam, injiziert sowie eventuell künstlich beatmet werden (Kuschinsky 1984a).Eine kausale Therapie der Kardiotoxizität ist beim Menschen nicht bekannt. Die Verwendung von Kalziumblockern, α-Blockern, Nitrat sowie eine thrombolytische Therapie sind vielversprechend. β-Blocker werden kontrovers diskutiert und können den koronaren Blutfluss verschlechtern (Kloner 1992a).
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