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Anwendungssicherheit
Firocoxib hat trotz guter Verträglichkeit in therapeutischer Dosierung (5 mg/kg/Tag) eine relativ geringe Sicherheitsbreite. Bereits bei einer 3-, 5- oder 10-fachen Überdosierung können z.T. schwere Nebenwirkungen auftreten.
Am häufigsten sind die Leber (Lipidakkumulation), das Gehirn (Vakuolisierung) und das Duodenum (Ulzerationen) betroffen (EMEA 2004b; FDA 2004a; Autefage 2011a).
Akute Toxizität
Einzeldosis
Die akute Toxizität von Firocoxib nach einmaliger oraler und dermaler Applikation ist gering. Der NOEL (no observed effect level) beträgt 2000 mg/kg bei Ratten, Mäusen (oral) und bei Kaninchen (dermal) (EMEA 2004b).
Mehrmalige Applikation
Bei Ratten, welche über 2 Wochen Firocoxib in Dosierungen von 50 - 500 mg/kg/Tag erhielten, zeigte sich die Substanz in den höheren Dosierungen toxisch. Es wurden Schäden am Herzen (vermindertes Gewicht), an der Leber (Vakuolisierung der Hepatozyten), an den Nieren (tubuläre Vakuolisierung) und an der Schilddrüse (Hypertrophie der Follikelzellen) beobachtet (EMEA 2004b).
Effekte auf Haut und Augen
Firocoxib verursacht bei Kaninchen keine Hautirritationen nach dermaler Exposition. Bei Meerschweinchen wurde nach wiederholter dermaler Applikation keine Allergisierung beobachtet. Firocoxib hat bei Kaninchen keine irritierende Wirkung im Auge (EMEA 2004b).
Chronische Toxizität
Ratten
In einer 90 Tage Studie mit Ratten (3 - 60 mg/kg/Tag, oral) wurden bei allen Dosierungen Veränderungen der Organgewichte (besonders der Niere) beobachtet. Somit konnte kein NOEL festgelegt werden.
Bei Dosierungen von 10 mg/kg/Tag und höher wurden histologische Veränderungen der Hepatozyten und eine Erhöhung der Lebergewichte beobachtet. Diese Veränderungen waren innerhalb von 4 Wochen reversibel und werden als Ausdruck einer Anpassungsreaktion auf die Induktion mikrosomaler Enzyme durch Firocoxib angesehen.
Bei höheren Dosierungen kam es zu einer reversiblen Hypertrophie der Schildrüsenfollikelzellen.
Es wurden keine toxischen Effekte auf den Gastrointestinaltrakt beobachtet (EMEA 2004b).
Hund
Bei der Langzeitverabreichung von Firocoxib in therapeutischer Dosis und in 3- bzw. 5-facher Überdosierung über 180 Tage an adulte Hunde wurden bei der therapeutischen Dosierung (5 mg/kg/Tag) keine klinischen Nebenwirkungen beobachtet. Bei höheren Dosierungen traten Erbrechen, verminderter Appetit, Diarrhoe, Hypalbuminämie, Leukozytose und Leberenzymerhöhungen auf. Histopathologisch wurde bei einem Hund, welcher die 5-fache Dosis erhielt, ein mildes Ulcus im Ileum festgestellt (FDA 2004a).
In einer weiteren Studie wurde Firocoxib an Hundewelpen (10 - 13 Wochen) in Dosierungen von 5, 15, bzw. 25 mg/kg/Tag über 180 Tage verabreicht. In der 5 mg/kg/Tag Gruppe kam es zu subklinischer periportaler Leberverfettung. Bei den höheren Dosierungen wurden duodenale Ulzerationen, fettige Leberdegeneration, verminderte Gewichtszunahme, vermindertes Serumalbumin und Vakuolisierung im Thalamus festgestellt. Einige Welpen mussten aufgrund schwerer Nebenwirkungen, wie Erbrechen und Depression, euthanasiert werden (FDA 2004a).
Die Verabreichung von 50 mg/kg/Tag (10-faches der therapeutischen Dosis) über 22 Tage an erwachsene Hunde führte zu Erosionen oder Ulzerationen im Dünndarm, Anorexie, Gewichtsverlust, Erbrechen und Diarrhoe, Hypalbuminämie, erhöhten Leberenzymen und Ketonurie (FDA 2004a).
Die Verabreichung von Firocoxib in therapeutischer Dosierung (5 mg/kg/Tag) über 360 Tage an Hunde mit chronischer Osteoarthritis führt nur selten zu gastrointestinalen oder renalen Nebenwirkungen. In einer Studie mit 39 Hunden wurden 2 Tiere (5%) aufgrund gastrointestinaler, bzw. 2 Hunde aufgrund renaler Nebenwirkungen ausgeschlossen (Autefage 2011a).
Pferd
Die orale Verabreichung von Firocoxib ist bei Einhaltung der empfohlenen Dosierung (0,1 mg/kg/Tag über 14 Tage) sicher.
Die Applikation von 0,3 bzw. 0,5 mg/kg/Tag (3- bzw. 5-fache therapeutische Dosis) über 30 Tage führt zu oralen Läsionen in Form von Ulzerationen an der Zunge, den Lippen und dem Zahnfleisch.
Bei der Applikation von 0,1, 0,3 bzw. 0,5 mg/kg/Tag über 42 Tage kommt es zu oralen Ulzerationen und zu einer Verzögerung der Heilung bereits vorhandener Läsionen. Bei den höheren Dosierungen wurden ausserdem tubulointerstitielle Nephropathien und verlängerte Blutungszeiten beobachtet.
Bei der Applikation von 0,2, 0,75 bzw. 1,25 mg/kg/Tag über 92 Tage kommt es bei allen Dosierungen zu Ulzerationen der Lippen, des Zahnfleisches und der Zunge. Die Inzidenz und die Schwere der Läsionen nehmen mit steigender Dosierung zu. Weiterhin kommt es zu tubulointerstitiellen Nephropathien und zur Nekrose der Nierenpapillen. Bei einer Dosierung von 1,25 mg/kg/Tag (12-faches der therapeutischen Dosis) kann zusätzlich ein Anstieg der Leberenzyme im Blut festgestellt werden. Während die Ulzerationen in der Maulhöhle 55 - 57 Tage nach Ende der Behandlung ausgeheilt waren, blieben die Nierenläsionen bestehen (FDA 2005a).
Mutagenität / Karzinogenität
Firocoxib ist weder mutagen und noch karzinogen (EMEA 2004b).
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität von Firocoxib bei Hunden durchgeführt.
In einer Studie zur Teratogenität erhielten Ratten Firocoxib in einer Dosierung von bis zu 1000 mg/kg/Tag zwischen dem 6. und 19. Tag der Trächtigkeit. Die maternale Toxizität äusserte sich in einer verminderten Futteraufnahme und einem Gewichtsverlust. Der maternale NOEL liegt bei 3 mg/kg/Tag.
Erhöhte Mortalität der Foeten, Wachstumsstörungen und strukturelle Schädigungen wurden bei der höchsten Dosierung (1000 mg/kg/Tag) beobachtet. Der NOEL für toxische Effekte auf die Entwicklung der Foeten beträgt 3 mg/kg/Tag.