Verteilung und Metabolismus

Rind und Schaf

In der Leber unterliegt resorbiertes Fenbendazol einer schnellen Umwandlung zu seinem ebenfalls aktiven Sulfoxid-Metaboliten Oxfendazol (FBZ-SO). Beide, Fenbendazol und Fenbendazolsulfoxid erscheinen im Plasma.
Durch einen weiteren, jedoch wesentlich langsamer verlaufenden oxidativen Schritt entsteht aus dem Fenbendazolsulfoxid das Fenbendazolsulfon (FBZSO₂). FBZ-SO₂ ist nicht anthelminthisch wirksam (Short 1987b; Lanusse 1995b).
 
Die Sulfoxidation von Fenbendazol zu Oxfendazol ist ein reversibler Vorgang, bei dem ein Gleichgewicht zwischen dem Thioether (FBZ) und seinem Sulfoxid (FBZ-SO) eingestellt wird. Durch einen pH-Wert abhängigen Distributionsprozess werden die Metaboliten reversibel zwischen Plasma und Gastrointestinaltrakt ausgetauscht (Lanusse 1995b). Die Presenz von Oxfendazol im Abomasum ist also das Ergebnis einer passiven Diffusion aus dem systemischen Kompartment (Marriner 1981b).
In der Pansenflüssigkeit kann Fenbendazolsulfoxid wieder zu Fenbendazol reduziert werden (Beretta 1987a; Lanusse 1992a). Dadurch verlängert sich die Persistenzzeit anthelminthisch wirksamer Stoffe in Plasma und Gastrointestinaltrakt um ein Vielfaches. Da Fenbendazol besser an das Nematoden-Tubulin binden kann und damit eine höhere anthelminthische Wirksamkeit als sein Sulfoxid aufweist (Lacey 1990a; Lubega 1991a; Lanusse 1992a) ist diese bakterielle Reduktion im Gastrointestinaltrakt von hoher Bedeutung bei der Wirksamkeit gegen intestinale Parasitenformen.
 
Neben der Sulfoxidation ist die Hydroxylation ein weiterer wichtiger Metabolisierungsweg von Fenbendazol. Oxfendazolhydroxid (OH-OFZ, 66%) und Fenbendazolhydroxid (OH-FBZ, 27%) sind die Hauptmetaboliten in der Galle. Beide sind ebenfalls anthelminthisch wirksam. Nach Sekretion in den Darm werden sie zum Teil (40%) rückresorbiert und unterliegen einem enterohepatischen Recycling. Dadurch wird ihre biologische Halbwertszeit und die Kontaktdauer mit den Parasiten in der intestinalen Mucosa verlängert (Hennessy 1993a).
 

Ausscheidung

Rind und Schaf

Innerhalb von 144 Stunden nach oraler Applikation von Fenbendazol werden ca. 36% der verabreichten Dosis unverändert im Kot ausgeschieden. Haupt-Ausscheidungsmetabolit im Kot ist unkonjugiertes Fenbendazolhydroxid. Fenbendazolsulfoxid und -sulfon werden nur in geringen Mengen gefunden. Insgesamt verlassen innerhalb der ersten 144 Stunden 42% der Dosis den Körper über den Kot. Über den Urin werden in diesem Zeitraum etwa 2,5% der verabreichten Menge ausgeschieden. Hauptausscheidungsmetabolit ist ebenfalls Fenbendazolhydroxid, welcher unkonjugiert oder als Glucuronid bzw. Sulfat im Urin erscheint. Ausserdem wird auch das Sulfoxid zu einem geringen Anteil über den Urin ausgeschieden (Short 1987b).
 

Ziege

Nach oraler Gabe werden innerhalb der ersten 144 Stunden etwa 68% der Dosis via Kot und etwa 5% der Dosis mit dem Urin ausgeschieden.
Im Kot werden mehr als 43% der Dosis unverändert als Fenbendazol und ca. 24% als Fenbendazolhydroxid ausgeschieden. Nur sehr geringe Mengen von Fenbendazolsulfoxid und -sulfon sind im Kot zu finden. Hauptexkretionsmetabolit ist Fenbendazolhydroxid.
Im Urin sind nur sehr geringe Mengen unverändertes Fenbendazol, Fenbendazolsulfoxid und Fenbendazolsulfon zu finden. Hauptexkretionsmetabolit ist ebenfalls Fenbendazolhydroxid. Mehr als 4% der Gesamtdosis werden als konjugiertes Fenbendazolhydroxid, entweder als Sulfat oder als Glucuronid mit dem Urin ausgeschieden wird (Short 1987c).
 

Wirkstoffspiegel

Maximale Plasmakonzentrationen

Rind	Fenbendazol: nach 7,5 mg/kg p.o.: ca. 0,22 µg/ml
	Fenbendazolsulfoxid: nach 7,5 mg/kg p.o.: 0,29 - 0,43 µg/ml
	Fenbendazolsulfon: nach 7,5 mg/kg p.o.: 0,12 - 0,21 µg/ml (Knox 1997a)
Schaf	Fenbendazol: nach 10 mg/kg p.o.: 0,15 µg/ml
	Fenbendazolsulfoxid: nach 10 mg/kg p.o.: 0,29 µg/ml
	Fenbendazolsulfon: nach 10 mg/kg p.o.: 0,17 µg/ml (Marriner 1981b)
Ziege	Fenbendazol: nach 5 mg/kg p.o.: 0,13 µg/ml
	Fenbendazolsulfoxid: nach 5 mg/kg p.o.: 0,17 µg/ml
	Fenbendazolsulfon: nach 5 mg/kg p.o.: 0,06 µg/ml (Short 1987c)
	Es sind jedoch grosse individuelle Unterschiede zu beobachten (Short 1987c).
Hund	Fenbendazol: nach 20 mg/kg p.o.: 0,42 µg/ml
	Fenbendazolsulfoxid: nach 20 mg/kg p.o.: 0,31 µg/ml (McKellar 1990c)
Katze	Fenbendazol: nach 65,8 mg/kg über 3 Tage p.o.: 1166 ng/ml
	Fenbendazolsulfoxid: nach 65,8 mg/kg über 3 Tage p.o.: 819 ng/ml
	Fenbendazolsulfon: nach 65,8 mg/kg über 3 Tage p.o.: 244 ng/ml (Schmid 1990a)

 

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentrationen

Rind	Fenbendazol: nach 7,5 mg/kg p.o.: 30 h
	Fenbendazolsulfoxid: nach 7,5 mg/kg p.o.: 37 h
	Fenbendazolsulfon: nach 7,5 mg/kg p.o.: 57 h (Knox 1997a)
Schaf	Fenbendazol: nach 10 mg/kg p.o.: 24 h
	Fenbendazolsulfoxid: nach 10 mg/kg p.o.: 30 h (Marriner 1981b)
	Fenbendazolsulfon: nach 7,5 mg/kg p.o.: 36 (Marriner 1981b) bis 57 (Lanusse 1995b) Stunden
Ziege	Fenbendazol: nach 5 mg/kg p.o.: 11 h
	Fenbendazolsulfoxid: nach 5 mg/kg p.o.: 25 h
	Fenbendazolsulfon: nach 5 mg/kg p.o.: 25 - 37 h (Short 1987c)
Hund	Fenbendazol: nach 20 mg/kg p.o.: 12,67 h
	Fenbendazolsulfoxid: nach 20 mg/kg p.o.: 15,33 h (McKellar 1990c)
Katze	Fenbendazol: nach 65,8 mg/kg über 3 Tage p.o.: 4 h
	Fenbendazolsulfoxid: nach 65,8 mg/kg über 3 Tage p.o.: 8 h (Schmid 1990a)

 

Maximale Labmagenkonzentrationen

Schaf	nach 10 mg/kg p.o.:
	Fenbendazol: 1,82 µg/ml
	Fenbendazolsulfoxid: 0,66 µg/ml
	Fenbendazolsulfon: 0,07 µg/ml (Marriner 1981b)

 

Zeitpunkt der maximalen Labmagenkonzentrationen

Schaf	nach 10 mg/kg p.o.:
	Fenbendazol: 30 h p.appl.
	Fenbendazolsulfoxid: 48 h p.appl.
	Fenbendazolsulfon: 72 h p.appl. (Marriner 1981b)

 

AUC

Rind	Fenbendazol: nach 7,5 mg/kg p.o.: 3,1 - 10,1 µg●h/ml
	Fenbendazolsulfoxid: nach 7,5 mg/kg p.o.: 8,3 - 24,6 µg●h/ml
	Fenbendazolsulfon: nach 7,5 mg/kg p.o.: 3,6 - 9,8 µg●h/ml (Knox 1997a)
	Beim Rind beträgt das Verhältnis zwischen Fenbendazol und Fenbendazolsulfoxid 0,75:1 (Prichard 1985b).
Schaf	Fenbendazolsulfoxid ist die Hauptkomponente im Plasma, seine AUC macht 67,3% der totalen AUC aus (Lanusse 1995b). Das Verhältnis zwischen Fenbendazol und Fenbendazolsulfoxid beträgt 0,44:1 (Lanusse 1995b; Marriner 1981b).
Hund	Fenbendazol: nach 20 mg/kg p.o.: 5,83 µg●h/ml
	Fenbendazolsulfoxid: nach 20 mg/kg p.o.: 4,6 µg●h/ml (McKellar 1990c)
Geflügel	Fenbendazol: 1,25 µg●h/l
	Fenbendazolsulfoxid: 6,3 µg●h/l
	Fenbendazolsulfon: 36,1 µg●h/l (Taylor 1993c)

 

Eliminationshalbwertszeiten

Rind	Fenbendazol: 4,5 - 6,9 h
	Fenbendazolsulfoxid: 7,2 - 27 h
	Fenbendazolsulfon: 4,9 - 6,7 h (Knox 1997a)
Geflügel	Fenbendazol: 2,5 h
	Fenbendazolsulfoxid: 6,9 h
	Fenbendazolsulfon: 19,2 h (Taylor 1993c)

 
Nach 120 h (Rind) bzw. 140 h (Schaf) fallen die Plasmakonzentrationen von Fenbendazol und seinen Metaboliten unter die Nachweisgrenze (Lanusse 1995b; Short 1987b).
 
Beim Hund sind 48 Stunden nach einer einmaligen oralen Gabe von 20 mg/kg bzw. 100 mg/kg die Plasmawerte von Fenbendazol und seinem Sulfoxid (Oxfendazol) unter die Nachweisgrenze gefallen (McKellar 1990c).
 
Bei der Katze erreicht Fenbendazol nach oraler Applikation von 65,8 mg/kg über 3 Tage seine maximale Konzentration bereits nach 4 Stunden (1166 ng/ml), nach 24 Stunden ist der Mittelwert der Serumkonzentration bereits auf 192 ng/ml, nach 48 Stunden auf 138 ng/ml, nach 3 Tagen auf 62 ng/ml gesunken und liegt nach 7 Tagen unter der Nachweisgrenze (= 20 ng/ml) (Schmid 1990a).
 
Bei Geflügel ist der Fenbendazol-Blutspiegel bereits 36 Stunden nach Applikation unter die Nachweisgrenze gesunken. Das Sulfoxid ist bis zu 48 Stunden im Plasma present. Der terminale Metabolit Fenbendazolsulfon ist mehr als 96 Stunden im Plasma nachweisbar (Taylor 1993c).
 

Speziesbesonderheiten

Hund

Eine Dosiserhöhung auf 100 mg/kg hat nur eine minimale Erhöhung der Maximalkonzentrationen und AUC-Werte zur Folge. Jedoch die tägliche Gabe von 20 mg/kg/Tag über 5 Tage und eine Verabreichung mit Futter führen zu deutlich höheren C_max- und AUC-Werten (McKellar 1990c).
 

Katze

Die festgestellten Konzentrationen von Fenbendazol und seinen Metaboliten sprechen für eine geringe enterale Resorptin, die jedoch für die therapeutische Beeinflussung juveniler, somatisch wandernder oder blutsaugender adulter Stadien über den Blutweg ausreicht.
Auch wenn die Behandlung über drei aufeinanderfolgenden Tagen erfolgt, kann kein erneuter Anstieg der Serumspiegel nach der 2. und 3. Behandlung festgestellt werden. Die Steady-State-Konzentrationen des sequentiell aus Fenbendazol und dem Sulfoxid gebildeten Sulfon weisen jedoch darauf hin, dass sich das aus der 2. und 3. Behandlung stammende Fenbendazol und Fenbendazolsulfoxid noch im Organismus befinden, aber wegen des grösseren Verteilungsvolumen, aufgrund des im Vergleich zum Sulfon lipophileren Charakters, nur im geringen Masse im Serum erscheinen (Schmid 1990a).
 

Geflügel

Fenbendazol wird wesentlich schneller metabolisiert und eliminiert als bei Wiederkäuern. Dies bedeutet, dass eine verlängerte Verabreichungsdauer ist, um volle anthelminthische Effizienz zu erreichen (Taylor 1993c).
 

Einflussfaktoren auf das pharmakokinetische Verhalten:

Futtermenge

Bei wiederkäuenden Spezies führt eine Verringerung der Futtermenge zur Verlangsamung der Magen-Darmpassage des Digesta und somit erhöht sich die Residenzzeit von Fenbendazol und seinen Metaboliten, deren Absorptionsrate und Bioverfügbarkeit (Taylor 1992a).
 
Im Gegensatz zu Wiederkäuern erhöht die Verabreichung von Fenbendazol mit dem Futter die Bioverfügbarkeit beim Hund (McKellar 1993a; McKellar 1990c).
 
Bei Pferden kann die Bioverfügbarkeit von Fenbendazol ebenfalls durch Verabreichung mit dem Futter erhöht werden (McKellar 1997a).
 

Art des Futters

Die Art des Futters hat ebenfalls Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Fenbendazol. Bei einem Experiment mit Schafen waren die Plasmakonzentrationen von Fenbendazol und seinen Metaboliten signifikant tiefer bei grasenden Schafen, als bei eingestallten, mit Heu und Kraftfutter gefütterten Schafen (Taylor 1992a). Die gleiche Beobachtung wurde auch bei Rindern und Büffeln gemacht (Sanyal 1995a).
Andere Autoren stellten ebenfalls signifikant höhere AUC-Werte, höhere Maximalkonzentrationen und längere Eliminationshalbwertszeiten bei sehr rohfaserreich gefütterten Rindern fest. Ursache dafür ist eine verlangsamte Digestapassage und damit verlängerte Absorptionszeit von Fenbendazol und seinen Metaboliten aus dem Darm (Knox 1997a).
 

Parasitenbefall

Ein starker Befall mit gastrointestinalen Parasiten verringert ebenfalls die Bioverfügbarkeit von Fenbendazol. Durch parasitär bedingte Entzündungsreaktionen kommt es zu Veränderungen der Mukosapermeabilität des Labmagens und des pH-Wertes in Abomasum und Intestinum. Dies hat eine verminderte Löslichkeit von Fenbendazol und somit verringerte Verfügbarkeit zur Absorption und eine Beeinflussung der pH-Wert-abhängigen Distribution der Metaboliten zur Folge. Ausserdem erhöht sich die Passagegeschwindigkeit des Digestas durch den Gastrointestinaltrakt und damit die Exkretion von Fenbendazol und seinen Metaboliten (Marriner 1985a; McKellar 1990b; Lanusse 1993b).
 

Methimazol

Methimazol, eine antithyroide Substanz, beeinflusst das pharmakokinetische Verhalten von Fenbendazol. Durch kompetetive Hemmung des FMO-System (flavine containing mono-oxygenase-system) durch Methimazol wird die Sulphoxidation von Fenbendazol in den Lebermikrosomen stark reduziert. Daraus resultiert ein verändertes pharmakokinetisches Verhalten insbesondere des Sulfoxidmetaboliten. Die Sulphoxidation von Fenbendazol zu Fenbendazolsulfoxid (Oxfendazol) läuft verlangsamt ab. Die maximalen Plasmakonzentrationen des Sulfoxidmetaboliten werden verzögert erreicht, die Eliminationshalbwertszeit ist verlängert. Die Ausgangssubstanz Fenbendazol kann verlängert im Plasma nachgewiesen werden, was ein erhöhtes Plasmaprofil, grössere AUC-Werte und gesteigerte Bioverfügbarkeit zur Folge hat (Lanusse 1995a).
 

Piperonylbutoxid

Piperonylbutoxid, ein unspezifischer Cytochrom P450-Inhibitor, erhöht die Effizienz von Febendazol durch Hemmung der Oxidation zu weniger aktiven Metaboliten. In einer Studie mit Pferden stiegen die AUC-Werte für Fenbendazol von 0,32 mg/ml●h bei alleiniger Gabe von 10 mg/kg Fenbendazol, auf 3,51 mg/ml●h bei gemeinsamer Gabe von 10 mg/kg Fenbendazol und 63 mg/kg Piperonylbutoxid (McKellar 1997a).
 

Speziesunterschiede

Zwischen Rindern und Büffel bestehen deutliche Unterschiede im pharmakokinetischen Verhalten von Fenbendazol. Im Büffel ist die systemische Verfügbarkeit von Fenbendazol und seinem Sulfoxidmetaboliten wesentlich geringer als beim Rind. Als Ursache dafür werden eine schnellere Digestapassage und eine höhere Exkretionsrate der Muttersubstanz und ihrer Metaboliten angesehen (Knox 1994a; Sanyal 1994a; Sanyal 1993a).