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Absorption

Lokale Applikation

Aufgrund seiner vasodilatatorischen Eigenschaften wird Procain nach der parenteralen Applikation rasch ins Blut aufgenommen. Dabei hängt die Absorptionsgeschwindigkeit u.a. von der Vaskularisation des Gewebes ab (MRI Product Index 2015a).
 
Der Wirkstoff wird nach der epiduralen Applikation langsamer absorbiert als nach einer parenteralen Verabreichung (MRI Product Index 2015a).
 
Die subkutane Absorptionskonstante von Procain, Lidocain und Tetracain wird durch den pH-Wertes der Lösung beeinflusst. Je höher der pH-Wert, desto höher ist die subkutane Absorption (Menczel 1977a).
 
Die zusätzliche Verwendung von Hyaluronidase verdoppelt die mit Procain anästhesierte Fläche (Muir 2000b).
 
Sperrkörper
Adrenalin sowie Noradrenalin und Felypressin werden einem Lokalanästhetikum aus zwei Gründen zugegeben (Tucker 1979a): Adrenalin verzögert die systemische Absorption und verlängert so zum einen die Wirkung eines kurzwirkenden Lokalanästhetikums, wie z.B. Procain (Heavner 1996b; Khursheed 2001a; Lamont 2002a; Burgis 2002a; Biel 2005a), und vermindert zum anderen allenfalls toxische Höchstkonzentrationen im Blut (Kambam 1990a). Die übliche Konzentration von Adrenalin beträgt 1:200'000 (5 μg/ml), 1:400'000 (2,5 μg/ml) (Heavner 1996b) oder 1:50'000 (Muir 1989c; Ruckstuhl 2002a).
 
Obwohl verschiedene Vasokonstriktoren wie Noradrenalin (Norepinephrin) und Phenylephrin zusammen mit Lokalanästhetika verwendet werden, scheint kein Wirkstoff so effektiv wie Adrenalin in einer Konzentration von 1:200'000 zu sein (Thurmon 1999a; Hall 2001c).
 

Orale Applikation

Das Procainmolekül wird im Magen praktisch nicht verändert (Lambelin 1969a). Bei Ratten ist die Procainabsorptionsrate im Ileum signifikant höher als im Jejunum und Duodenum. Die höhere Absorptionsrate von Procain im Ileum beruht auf dem höheren höheren pH-Wert im Ileum (Rummel 1990a).
 

Verteilung

Aufgrund der relativ schwachen Lipidlöslichkeit, penetriert Procain nur geringgradig in die Gewebe. Er durchtritt jedoch die Blut-Hirn-Schranke und diffundiert in das foetale Plasma. Der Wirkstoff durchquert die Plazentaschranke und erscheint in der Milch (MRI Product Index 2015a).
 
Die Gewebeverteilung von Lokalanästhetika des Estertyps ist sehr viel begrenzter als jene von Lokalanästhetika des Amidtyps, da beim Estertyp die Plasmahalbwertszeit aufgrund des schnellen Abbaus durch Plasmapseudocholinesterasen sehr kurz (wenige Minuten) ist (Thurmon 1999a; Khursheed 2001a; Skarda 2007a).
 
Lidocain zeigt eine signifikant höhere Akkumulation in der vaskulären glatten Muskulatur als Procain, was unter anderem auf die verschieden pKa-Werte der Wirkstoffe zurückzuführen ist (Hudgins 1972a).
 
Beim Hund wird Procain in der Leber gespeichert, wie eine in-vitro Studie zeigte (White CW Jr 1955a).
 

Epiduralanästhesie

Die Konzentration von Procain im Liquor cerebrospinalis bei nichtträchtigen Kühen wurde nach einer epiduralen Injektion von 400 - 500 mg/Tier Procainhydrochlorid 5% gemessen. Die durchschnittliche subarachnoidale Konzentration betrug 10 min nach der Applikation 120,4 ± 42,8 μg/ml. Gegen Ende der Analgesie betrug die Procainkonzentration 47,8 ± 13,5 μg/ml. Eine ähnliche Konzentration wurde während einer unilateralen oder bilateralen Analgesie im subarachnoidalen Raum gemessen; Procain tritt nach einer unilateralen oder bilateralen segmentalen Epiduralanalgesie vom epiduralen in den subarachnoidalen Raum über. Im arteriellen Plasma konnte Procainhydrochlorid nicht nachgewiesen werden (Skarda 1981a).
 

Metabolismus

Lokalanästhetika mit Esterverbindungen werden vor allem über die enzymatische Hydrolysierung abgebaut. Derivate der 4-Amino-Benzoesäure werden hauptsächlich von der unspezifischen Pseudocholinesterase im Plasma hydrolysiert (Khursheed 2001a). Da die Plasmacholinesterase in der Leber synthetisiert wird, kann die hepatische Funktion die Hydrolysierung dieser Wirkstoffgruppe beeinflussen (Heavner 1996b; Thurmon 1999a; Lamont 2002a).
 
Bei Estern mit para-ständiger Aminogruppe, wie z.B. Procain und Tetracain, werden bei der Hydrolyse der Estergruppe Para-Aminobenzoesäure (PABA) (Biel 2005a) und Diethylaminoethanol gebildet (Terp 1951a; Aro 1953a; Pugh 1991b; Khursheed 2001a). Die PABA besitzt im Gegensatz zu Diethylaminoethanol keine lokalanästhetische Wirkung (Khursheed 2001a; Boeckh 2002a). Der Metabolit Diethylaminoethanol besitzt zudem eine vasodilatatorische Wirkung (Kuschinsky 1984a).
 
Die Enzyme, welche Procain im Plasma und den Lebermikrosomen hydrolytisch abbauen, weisen unterschiedliche kinetische Eigenschaften auf (Netter 1964a). Im Leberhomogenat von Meerschweinchen wird Procain mit einer Rate von 93 ± 4,8 μmol/g/h hydolysiert (Livett 1968a).
 
Procain wird in der Haut von Ratten, Menschen und Minipigs nach topischer Anwendung hydrolysiert. Die Hydrolyserate in der humanen Haut ist ähnlich wie die in der Minipighaut, jedoch tiefer als jene in der Rattenhaut (Jewell 2007a).
 
Procain und PABA (Para-Aminobenzoesäure) werden beim Kaninchen, Meerschweinchen (Terp 1951b; Terp 1951a), Schaf und Menschen (Aro 1953a), jedoch nicht beim Hund, acyliert. Beim Meerschweinchen findet die Acylierung unter anderem in der Leber statt (Terp 1951b; Terp 1951a).
 
Bei der Biotransformation von Aminoestern spielen folgende Faktoren eine Rolle:
 
1.Speziesspezifische Unterschiede: Es wurde gezeigt, dass Procain im Serum von Mensch, Primaten, Maus und Gerbil schnell hydrolisiert wird, bei anderen Spezies wie Pferd, Schwein, Hamster, Ratte, Kaninchen, Meerschweinchen, Hund und Ziege ist die Procainhydrolyse hingegen langsam bis fehlend (Reidenberg 1972a).
2.Wirkstoffabhängige Unterschiede: Procain wird 4-mal schneller als Tetracain metabolisiert (Werner 2002a).
 

Pferd

Die Aktivität der Procain-spaltenden Serumesterase beträgt beim Pferd nur 12 - 20% des bei Primaten gemessenen Wertes. Dies scheint durch die Aktivität der Gewebsesterasen teilweise kompensiert zu werden (Tobin 1976a).
 
Die Procainesteraseaktivität in der Synovia beträgt bei Pferden ungefähr 20% verglichen mit der Esteraseaktivität im Plasma (Tobin 1976c).
 
Procain wird in-vitro im Pferdeplasma mit einer Halbwertszeit von ungefähr 7,5 min hydrolysiert (Tobin 1976a); dies erfolgt durch die Plasmacholinesterasen. Eine Zugabe von Penicillin, ungebunden oder als Procain-Penicillin, verändert die Hydrolyserate bei einem pH-Wert von 7,4 nicht. Zum selben Resultat kam eine Studie mit Pferden, die den Abbau des Procain-Penicillin-Komplexes in-vivo und in-vitro untersuchte; dieser wird gespalten und das Procain durch Esterasen abgebaut (Tobin 1977d). Bei Vollblut und verdünntem Plasma (37°C) beträgt die Halbwertszeit der Hydrolyse in-vitro 9 - 12 min (Tobin 1976c).
 

Mensch

Aufgrund des Fehlens von Cholinesterasen im subarachnoidalen Raum müssen Lokalanästhetika vom Estertyp bei spinaler Verabreichung vor dem Abbau systemisch absorbiert werden (Khursheed 2001a).
 

Elimination

Die Metaboliten der Lokalanästhetika des Estertyps werden entweder direkt mit dem Urin ausgeschieden (Lamont 2002a) oder noch weiter (z.B. Konjugation) metabolisiert (Khursheed 2001a).
 
Der grösste Teil der PABA, welcher durch den Procainmetabolismus entsteht, wird unverändert oder als konjugiertes Produkt mit dem Urin ausgeschieden (Pugh 1991b; Heavner 1996b). Ungefähr 25% des entstehenden Diethylaminoethanols wird unverändert über die Nieren ausgeschieden (Khursheed 2001a), der Rest wird in der Leber weiter metabolisiert (Pugh 1991b).
 
Die Substanzen Procain und PABA werden teilweise in acylierter Form bei Kaninchen (Terp 1951a) und Meerschweinchen (Terp 1951b), jedoch nicht bei Hunden, via Urin ausgeschieden. Beide Substanzen werden über die tubuläre Exkretion eliminiert; dies erfolgt schneller, wenn die Substanzen acyliert sind (Terp 1951a). Der pH-Wert des Urins spielt eine wichtige Rolle bei der Ausscheidung von Procain, da dieses in der nicht-ionisierten Form besser Zellmembranen durchquert (Evans 1974a; Khursheed 2001a). Die tubuläre Clearance ist somit stark von der Azidität des Urins abhängig und liegt bei Hunden und Kaninchen etwa im gleichen Bereich (Terp 1951a).
 

Meerschweinchen

Die Procainhydrochloridelimination steigt mit einer Erhöhung der Infusionsgeschwindigkeit auf einen Maximalwert (3,25 mg/kg/min) an, welcher auch bei einer weiteren Erhöhung der Dosis unverändert bleibt. Dies wurde ebenfalls bei einer Studie mit Katzen beobachtet (Oelssner 1954a).
 

Windhunde

Windhunden wurde Procain in Form von Procainhydrochlorid (9 mg/kg täglich) oder Procain-Penicillin G (9 mg/kg täglich) verabreicht. Weitere Hunde wurden mit Fleisch von jungen Kühen, die auf drei aufeinander folgenden Tagen mit Procain-Penicillin G behandelt worden waren, gefüttert. Bei allen Hunden konnte im Urin Procain nachgewiesen werden, unabhängig von der Dosierung und der Verabreichungsart. Procain wird nach einer oralen Verabreichung schnell absorbiert. Das Fleisch von Vieh, welches vor der Schlachtung mit Procain-Penicillin behandelt worden ist, kann somit der Grund eines positiven Procainnachweises im Urin (Dopingtest) von Windhunden sein (Sundlof 1983a).
 

Wirkungseintritt

Der Wirkungseintritt ist spezies- und altersabhängig (MRI Product Index 2015a)
 
Allgemein:5 - 10 min (Löscher 2003c; MRI Product Index 2015a)
Leitungsanästhesie: ca. 10 min (Werner 2002a)
Epiduralanästhesie: 15 - 20 min (MRI Product Index 2015a)
  
Hund:10 - 15 min bei epiduralem und peripherem Block (Skarda 1996b)
 

Wirkungsdauer

Wirkungsdauer und Potenz von Lokalanästhetika (Heavner 1996b)

LokalanästhetikumWirkungsdauerPotenz
Procainkurztief
Chloroprocainkurztief
Mepivacainmittelmittel
Prilocainmittelmittel
Lidocainmittelmittel
Tetracainlanghoch
Bupivacainlanghoch
Etidocainlanghoch
 
Wegen der raschen Hydrolyse durch die Serum-Cholinesterase ist die Wirkungsdauer von Procain verhältnismässig kurz (MRI Product Index 2015a).
 
Die Wirkungsdauer von Procain beträgt konzentrationsabhängig bis zu 2 Stunden (Werner 2002a). Der Zusatz von Adrenalin erhöht die Dauer einer Lokalanästhesie mit Procain um das 2-fache (Burgis 2002a) bis 5-fache (Muir 2000b).
 
Allgemein:60 - 90 min (Thurmon 1999a; Heavner 1996b)
max. 30 - 60 min (MRI Product Index 2015a)
  
Kleintiere:30 - 90 min (Erhardt 2004j)
30 - 45 min (Alef 2003a)
  
Hund:30 min (Löscher 2003c); epiduraler und peripher Block (Skarda 1996b)
retrobulbärer Block: 62 ± 7 min (Defalque 1969a)
nach epidural Procain 1%: 62,1 ± 6,1 min (Defalque 1966a)
nach epidural Procain 2%: 65,4 ± 6,0 min (Defalque 1966a)
  
Ratte:Leitungsanästhesie (Ischiasnerv) Procain 2%: 68 ± 8 min (Astrom 1961b)
 

Liposomales Procain

Eine intradermale Infiltrationsanästhesie bei Meerschweinchen mit einer liposomalen Procainlösung dauert signifikant länger und ist von höherer Intensität, verglichen mit einer Procainhydrochloridlösung. Die Suspension, in welcher sich die Liposomen befinden, hat auch einen Einfluss auf die Dauer und Intensität (Stozek 1989a).
 

Wirkspiegel

Maximale Plasmakonzentration, Cmax

Pferd:nach s.c. 3,3 mg/kg: 400 ng/ml (Tobin 1977c)
nach i.m. 33'000 IU/kg Procain-Penicillin: 270 ng/ml (Tobin 1977c)
nach i.m. 10 mg/kg Procainhydrochlorid: 600 ng/ml (Tobin 1977c)
nach intraartikulär 0,33 mg/kg: 24 ng/ml (Tobin 1977c)
nach s.c. 5 mg Procainhydrochlorid: 0,52 - 0,63 μg/ml (Kunde 1971a)
 

Eliminationshalbwertszeit

Pferd:nach i.v. 2,5 mg/kg: 50,2 min (Tobin 1977c)
i.v.: 50 min (Löscher 1999b; Löscher 2003c)
i.v.: 50,2 min (Tobin 1976b)
s.c.: 50,0 min (Tobin 1976b)
s.c.: 65,7 min (Tobin 1976b)
nach s.c. 3,3 mg/kg: 65 min (Tobin 1977c)
i.m.: 101,0 min (Tobin 1976b)
i.m.: 125,5 min (Tobin 1976b)
i.m.: 33'000 IU/kg Procain-Penicillin: 600 min (Tobin 1977c)
i.m.: 10 mg/kg Procainhydrochlorid: 125 min (Tobin 1977c)
nach intraartikulär 0,33 mg/kg: 97 min (Tobin 1977c)
intraartikulär: 97,1 min (Tobin 1976b)
 

Verteilungsvolumen

Pferd:nach i.v. 2,5 mg/kg Procain: 6,7 l/kg (Tobin 1976b); unter Berücksichtigung der Plasmaproteinbindung 12,4 l/kg (Tobin 1977c; Löscher 1999b; Löscher 2003c)
 

Plasmaproteinbindung

Die Plasmaproteinbindung beträgt 6% (Thurmon 1999a; Heavner 1996b; Ruetsch 2001a; Lemke 2000a), bzw. 2% (MRI Product Index 2015a); beim Pferd beträgt die Plasmaproteinbindung 45% (Tobin 1977c).
 

Clearance

Pferd:i.v.: 1,19 l/min (Tobin 1976b)
 

Nachweiszeiten Doping Pferd 

Procain kann beim Pferd im Urin bis 24 Stunden nach der Verabreichung von Procainhydrochlorid nachgewiesen werden. Verabreicht in Form von Procain-Penicillin ist der Nachweis im Urin bis über 30 Stunden möglich. Ein wichtiger Faktor bei der Wirkstoffelimination spielt der pH-Wert des Urins, oder indirekt der Trainingszustand des Pferdes (Evans 1974a). Eine Ansäuerung des Urins beschleunigt die Ausscheidung (Kamerling 1993a).
 
Andere Autoren berichten, dass Procain bei Pferden nach einer Procain-Penicillin-Injektion sogar mehr als 30 Tage im Urin nachgewiesen werden kann (Savarese 1973a).
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