Chlorierte cyklische Kohlenwasserstoffe

 

2. Quellen

Chlorierte cyklische Kohlenwasserstoffe werden als Insektizide und Akarizide eingesetzt. Dank starken gesetzlichen Schranken gegen die Herstellung und Anwendung sind akute Tiervergiftungen mit diesen Stoffen in westlichen Ländern zu einer Rarität geworden. In tropischen Gebieten scheint aber eine wirksame Malariabekämpfung ohne chlorierte Kohlenwasserstoffe nicht möglich zu sein und diese Substanzen werden deshalb in vielen Entwicklungsländern noch breit angewendet. In unseren Breitengraden kommt Lindan (das γ-Isomer von Hexachlorcyclohexan) in Form von Pudern und Wasch-, Bade-, Sprüh- oder Emulsionslösungen sowohl in der Human- wie auch in der Veterinärmedizin gegen Ektoparasiten zum Einsatz. Als weiterer Chlorkohlenwasserstoff wird Bromociclen zur Bekämpfung von Ektoparasiten angewendet.
 

3. Kinetik

Wegen ihrer Lipophilität dringen die chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffe auf allen bekannten Wegen (oral, über die Haut oder über die Lungen) in den Körper ein. Die meisten Vertreter dieser Stoffklasse weisen eine hohe Resistenz gegenüber chemischen oder enzymatischen Abbauprozessen vor, womit diese Verbindungen im Körperfett zum Teil über Jahrzehnte gespeichert werden. Diese Fettdepots können bei Unterernährung oder infolge zehrender Krankheiten wieder freigesetzt werden. Nur einige Vertreter dieser Stoffgruppe wie Endosulfan, Lindan, Toxaphen und besonders Methoxychlor zeichnen sich durch eine geringere Persistenz in der Umwelt und im Gewebe aus. Heptachlor wird nach Aufnahme in die Leber zu einem hochtoxischen Epoxid umgewandelt. Ein beträchtlicher Teil der aufgenommenen Organochlorverbindungen wird über die Milch ausgeschieden.
 

4. Toxisches Prinzip

4.1	Akute Toxizität

Sensorische und motorische Neuronen stellen den Wirkungsort der akut toxischen Wirkung der chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffe dar. Insbesondere werden akute Vergiftungen auf eine Blockade von Na⁺-Kanälen zurückgeführt, wobei die Neuronen der Arthropoden um einen Faktor 10'000 empfindlicher sind als jene der Säugetiere. Hierzu lagern sich die cyklischen Chlorkohlenwasserstoffe in die Phospholipidschicht der Nervenmembranen ein und behindern das Schliessen der während der Depolarisationsphase geöffneten Na⁺-Kanäle. Dies verzögert die Wiederherstellung des Membran-Ruhepotentials und damit bleiben die Nervenzellen in einem gesteigerten Erregungszustand.
 

4.2	Chronische Toxizität

Auf einem ganz anderen Mechanismus, nämlich der spezifischen Bindung an intrazelluläre Rezeptoren, beruht die chronische Wirkung der chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffe. Zum Beispiel interagieren diese Stoffe mit dem Arylhydrocarbon-Rezeptor (Ah-Rezeptor). Dadurch entsteht ein aktiver Rezeptorkomplex, der die Genexpression umprogrammiert mit der Folge, dass die Transkription bestimmter Gene stimuliert und entsprechende mRNA gebildet wird. Über Aktivierung dieses Ah-Rezeptors führen schon kleine Dosen der chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffe zu einer Induktion des endoplasmatischen Retikulums mit Neubildung von Cytochrom-P₄₅₀-abhängigen Enzymen. Auch die Tumor promovierende Aktivität der Organochlorverbindungen basiert vermutlich auf der Bindung mit intrazellulären Rezeptoren. Als weitere rezeptorvermittelte Wirkung sind chlorierte cyklische Kohlenwasserstoffe in der Lage, mit Östrogen- oder Androgenrezeptoren zu interagieren. Dabei enstehen Rezeptorkomplexe, die die Genexpression so umprogrammieren, dass die hormonelle Steuerung der Geschlechtsdifferenzierung und Reproduktion fehlgeleitet wird.
 

4.3	Toxizität der Lösungsmittel

Wegen der Unlöslichkeit in Wasser enthalten viele Insektizidpräparate mit chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffen auch organische Lösungsmittel, die ebenfalls zur Toxizität beitragen können.
 

5. Toxizität bei Labortieren

Akute orale LD₅₀ (in mg/kg Körpergewicht):

	Maus	Ratte	Kaninchen	Huhn
Aldrin	39.6	7-67	50-80
Bromociclen (Bromodan)		> 6'000
Chlordan	430	250-283	300	220-1'200
Chlordecon (Kepon)		95-132	65-71
DDD (Dichlordiphenyldichlorethan, Rothan)		400
DDT (Dichlordiphenyltrichlorethan)	150-300	87-300	250-300
Dicofol (Kelthan)		575-1'495	1'870
Dieldrin	38	40-87	45	20
Dienochlor		1'200-3'160
Endosulfan		40-110
β-Endosulfan		240
Endosulfansulfat		18
Endrin		3-17.5	7	2-4
Heptachlor	68	130
Hexachlorbenzol		> 3'500
Isodrin	8.8	7
Kelevan		240-290
Lindan (γ-Hexachlorcyclohexan)	44	76-125	40-75	70
Methoxychlor	7'000	1'000	> 6'000
Mirex		235-600
Pentachlorphenol		50-210
Perthan (Ethylan)	6'600	8'170
Plifenat	> 2'500	10'000	> 2'500	> 2'500
Toxaphen (Camphechlor)		40-90
Trichlophenidin	> 16'000	> 16'000

 

6. Umwelttoxikologie

Durch die bei der Malariabekämpfung in riesigen Mengen ausgebrachten chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffe (besonders DDT) hat die Umweltkontamination mit diesen Insektiziden alarmierende Ausmasse angenommen. Besonders kritisch ist die Dauerbelastung von Mensch und Umwelt durch DDT und andere Vertreter dieser Insektizidgruppe. Verantwortlich für die ungünstige Umweltverträglichkeit dieser Verbindungen ist die schlechte Abbaubarkeit nicht nur durch Säugetiere, sondern auch durch Bakterien, Kleinlebewesen oder Pflanzen. Obwohl wenig wasserlöslich gelangt DDT adsorbiert an Staubpartikel in die Gewässer, wo es vom Plankton aufgenommen und in marinen Nahrungsketten angereichert wird. Ein wichtiger Faktor für die globale Verteilung - auch im Polareis findet man beträchtliche Mengen DDT - ist die Verdampfung und Ausbreitung über Niederschläge. Durch die Kontamination der Umwelt kommt es über Nahrungsmittelketten zu hohen Konzentrationen bei Raubfischen, Seevögeln, Meeressäugern und Greifvögeln.
 
Begünstigt durch die Anreicherung in den Nahrungsketten lösen chlorierte cyklische Kohlenwasserstoffe sowohl akute wie chronische Vergiftungserscheinungen bei Wildtierpopulationen aus. Der Fettabbau während langer Fastenperioden zur Zeit des Brütens oder während des Vogelzuges kann Pestizidrückstände in einem Ausmass mobilisieren, dass akute Vergiftungserscheinungen auftreten. Es sind aber die rezeptorvermittelten und viel subtileren Wirkungen der chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffe, die langfristig zur Ausrottung von ganzen Spezies führen könnten. Diese Pestizide stehen heute nämlich im Verdacht, negative Effekte auf den Hormonhaushalt auszuüben. Als Stoffe mit endokriner Wirkung (auf Englisch "endocrine disrupters") werden Fremdstoffe bezeichnet, die störend in das Hormonsystem eingreifen und dadurch schädigende Wirkungen an Mensch und Tier erzeugen. Im Vordergrund stehen dabei die geschlechtshormonähnlich wirkenden Stoffe, da diese eng mit Reproduktions- und Entwicklungsstörungen in Zusammenhang stehen. Zum Beispiel sind chronische Schädigungen von DDT auf die Fruchtbarkeit von Vögeln bekannt geworden. Durch eine Störung des Kalkstoffwechsels wurden die Eier einiger Vogelarten dünnwandig und zerbrachen in den Nestern. Die darin enthaltenen Vogelembryos zeigten Erscheinungen von Feminisierung. Überaus deutliche östrogene Wirkungen zeigten sich bei Alligatoren in Florida, als ein Unfall in einer chemischen Fabrik im Jahre 1980 zur starken Verschmutzung eines Sees mit DDT führte. Dabei wurde bei den Alligatoren eine 90%ige Reduktion der Geburtsrate, eine Verminderung der Penisgrösse und weitere feminisierende Wirkungen beobachtet. Die Testosteronkonzentration im Serum der Männchen war stark erniedrigt und lag im Bereich, der normalerweise bei Weibchen gefunden wird. Die gleichzeitig hohe Inzidenz von Hodenhochstand in Populationen des Florida-Panthers dürfte ebenfalls auf die massiven Konzentrationen von DDT und seinen Metaboliten in der Nahrungskette zurückzuführen sein.
 

II. Spezielle Toxikologie - Schwein

1. Toxizität

Toxische Dosis bei einmaliger oraler Aufnahme: DDT 200 mg/kg Körpergewicht, Benzenhexachlorid 1000 mg/kg Körpergewicht, Dieldrin 25-50 mg/kg Körpergewicht.
Toxische Dosis bei perkutaner Aufnahme als Maximalkonzentration in Sprays: DDT > 5%, Lindan 1.0%, Dieldrin 4.0%, Toxaphen 4.0%.
 

2. Latenz

Wenige Minuten, meist aber einige Stunden.
 

3. Symptome

3.1	Allgemeinzustand, Verhalten
	Unruhe, Erregung, Anfälle, die entweder wegen Atemlähmung tödlich enden oder auf die eine Phase mit Depression und Inaktivität folgt, abnormale Körperhaltung, Ataxie
3.2	Nervensystem
	Hyperästhesie, spontane Muskelspasmen, Muskelfaszikulationen, Muskeltremor, der sich von kranial (mimische Kopfmuskulatur) nach kaudal (Schultern, Rücken, Hinterläufe) ausbreitet, Opisthotonus, Zähneknirschen, Leerkauen
3.3	Oberer Gastrointestinaltrakt
	Salivation
3.4	Unterer Gstrointestinaltrakt
	Durchfall
3.5	Respirationstrakt
	Während eines Anfalls terminal Atemlähmung möglich
3.6	Herz, Kreislauf
	Während Anfällen Tachykardie
3.7	Bewegungsapparat
	Keine Symptome
3.8	Augen, Augenlider
	Mydriasis
3.9	Harntrakt
	Keine Symptome
3.10	Haut, Schleimhäute
	Keine Symptome
3.11	Blut, Blutbildung
	Keine Symptome
3.12	Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
	Teratogene Wirkung bei Anwendungen während der Trächtigkeit möglich. Muttersauen meist symptomlos, obengenannte Symptome bei Ferkeln

 

4. Sektionsbefunde

Keine spezifischen pathomorphologischen Veränderungen. Oft traumatisch bedingte Veränderungen wie Hautverletzungen, subkutane Blutungen etc.
 

5. Weiterführende Untersuchungen

5.1	Toxinnachweis

In Leber, Nieren, Gehirn, Mageninhalt und/oder vermuteter Toxinquelle.
 

6. Differentialdiagnosen

6.1	Neurologische Symptomatik mit gestörtem Allgemeinbefinden

Meningitis, Sepsis; Infektionskrankheiten wie Ödemkrankheit, Glässer'sche Krankheit, Schweinepest, Aujeszky'sche Krankheit, Tollwut und Listeriose; andere Intoxikationen (Organische Arsenverbindungen, Avermectine, Blei, Botulismus, Cyanamid, Dipyridinium-Herbizide, Ethylenglykol, Ionophore, Kochsalz/Trinkwassermangel, Metaldehyd, Nitrofurane, Organophosphate und Carbamate, Phenoxycarbonsäure-Herbizide, Pyrethroide, Quecksilber, Quinoxalinderivate, Schwefelwasserstoff, Strychnin).
 

6.2	Opisthotonus

Infektiös, toxisch: Selen, Halothananaesthesie.
 

6.3	Zähneknirschen, Leerkauen anderer Genese
6.4	Salivation

Maulschleimhautläsionen, schleimhautreizende Stoffe; anzeigepflichtige Infektionskrankheiten wie Vesikulärkrankheit, Maul- und Klauenseuche, Aujeszky'sche Krankheit, Tollwut; andere Intoxikationen (Amitraz, Blei, Botulismus, Dipyridinium-Herbizide, Fumonisin, Kochsalz/Trinkwassermangel, Metaldehyd, Nitrat/Nitrit, Organophosphate und Carbamate, Phenoxycarbonsäure-Herbizide, Pyrethroide, Quecksilber, Quinoxalinderivate, Schwefelwasserstoff, Selen).
 

6.5

Durchfall

Diätetisch, bakteriell, viral, parasitär; andere Intoxikationen (Aflatoxine, anorganische Arsenverbindungen, Blei, Cadmium, Cholecalciferol, Cyanamid, Eisenverbindungen, Fusarientoxine, Fluor, Ionophore, Kochsalz/Trinkwassermangel, Metaldehyd, Mutterkornalkaloide, Ochratoxine, Organophosphate und Carbamate, Phenoxycarbonsäure-Herbizide, Pyrethroide, Quecksilber, Schwefelwasserstoff, Zearalenon, Zink).
 

6.6

Mydriasis

Andere Intoxikationen (Amitraz, organische Arsenverbindungen, Avermectine, Botulismus, Metaldehyd, Strychnin).
 

7. Therapie

7.1

Sedation

Mit langwirksamen Barbituraten, zum Beispiel Phenobarbital 5-10 mg pro kg Körpergergewicht intramuskulär injiziert.
 

7.2	Verminderung der weiteren Toxinaufnahme und Resorption

-	Bei oraler Aufnahme Entfernung der Toxinquelle und Verabreichung von 1 g Aktivkohle pro kg Körpergewicht in Wasser aufgelöst peroral (nur am wachen Tier!).
-	Bei dermaler Toxinaufnahme Tier(e) gründlich mit Seife abwaschen und absprühen.

 

8. Fallbeispiele

8.1	Vermehrt Totgeburten, hohe Ferkelverluste während der Säugezeit, Missbildungen bei den Ferkeln und erhöhte Krankheitsanfälligkeit der Ferkel (Durchfall, offene Arthritiden, Ferkelzittern, Gangstörungen, Inkoordination) während der Säugezeit und Kümmern und erhöhte Krankheitsanfälligkeit sind die Bestandesprobleme eines Zucht-/Mastbetriebs. Serologische Abklärung der Mutterschweine auf verschiedene Infektionskrankheiten (ESP, AUJ, TGE etc.), einige Sektionen von Ferkeln und eine Untersuchung des Trinkwassers waren negativ und/oder unauffällig. Anlässlich eines Bestandesbesuches zur weiteren Abklärung des Problemes kam das Gespräch auf die zur Räudetilgung durchgeführte Lindanbehandlung während der Trächtigkeit. Aufgrund dieser Verdachtsdiagnose konnte dann im Hirn eines sezierten Ferkels Lindan nachgewiesen werden (Albina et al., 1992).
8.2	In einem Zuchtbetrieb, der seine Tiere vor einem Monat dreimal im Wochenabstand mit einer Toxaphen-Lindan-Lösung eingesprüht hatte, traten plötzlich vermehrtes, massives Speicheln, Erbrechen und Muskeltremor auf. Weiterhin zeigten die Tiere Anfälle (Kopf nach hinten werfen, gefolgt von Hundesitz und seitlichem Umkippen mit Ruderbewegungen in Seitenlage), die sich mit Phasen von Orientierungslosigkeit und Apathie, aber normalem Gang, abwechselten. Zwei Schweine starben innerhalb von zwei Stunden nach Auftreten der ersten Symptome. Aufgrund eines Wetterwechsels und einiger defekter Tränkeeinrichtungen wurde die Verdachtsdiagnose Kochsalzvergiftung/Trinkwassermangel gestellt. Hirngewebeproben wurden histologisch untersucht, es konnten aber keine eosinophile Meningitis gefunden werden. Deshalb wurden Proben von Gross- und Kleinhirn und eine Blutprobe auf Toxaphen- und Lindangehalt untersucht. Folgende Gehalte wurden gefunden: Toxaphen 2 ppm im Grosshirn, 4 ppm im Kleinhirn und 0.3 ppm im Serum, Lindan 0.02 ppm im Grosshirn, 0.00 ppm im Kleinhirn, 0.000 ppm im Serum (Mount et al., 1980).

 

9. Literaturverzeichnis

Albina E, Leforban Y, Madec F & Vannier P (1992) Diagnostic d'une intoxication aigüe du porcelet par le lindane. Rec Méd Vét 168, 411-416
 
Carson TL (1999) Toxic minerals, chemicals, plants and gases. In: Diseases of swine-8th Edition (BE Straw, S D'Allaire, WL Mengeling & DJ Taylor ed), Iowa State University Press, Ames, pp 787-788
 
Hourrigan JL (1970) Safe use of pesticides in livestock. J Am Vet Med Assoc 157, 1818-1827
 
Kroker R (1994) Therapie wichtiger Vergiftungen. In: Grundlagen der Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren (W Löscher, FR Ungemach & R Kroker Hrsg.) Parey Berlin, p 354
 
Löscher W (1994) Pharmaka mit Wirkung auf das Zentralnervensystem. In: Grundlagen der Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren (W Löscher, FR Ungemach & R Kroker Hrsg.) Parey Berlin, pp 75-76
 
Mount ME, Traffas V, Milleret RJ & Oehme FW (1980) An unusual occurrence of toxaphene poisoning in swine. J Am Vet Med Assoc 177, 445-447
 
Radostitis OM, Gay CC, Blood DC & Hinchcliff KW (2000) Veterinary Medicine 9th Edition, WB Saunders London, pp 1612-1615
 
Straw BE, Dewey CE & Wilson MR (1999) Differential diagnosis of swine diseases. In: Diseases of swine - 8th Edition (BE Straw, S D'Allaire, WL Mengeling & DJ Taylor ed.), Iowa State University Press, Ames, pp 41-88
 
Ungemach FR (1994) Antiparasitika. In: Grundlagen der Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren (W Löscher, FR Ungemach & R Kroker Hrsg.) Parey Berlin, p 279
 
Uzoukwu M & Sleight SD (1972) Effects of dieldrin in pregnant sows. J Am Vet Med Assoc 160, 1641-1643
 
Wendt M & Bickhardt K (1997) Erkrankungen und Störungen des Zentralnervensystems. In: Lehrbuch der Schweinekrankheiten (H Plonait & K Bickhardt Hrsg.), Parey Berlin, pp 231-232