Coumarinderivate

 

2. Quellen

2.1	Natürliche Coumarinderivate

Durch Aspergillus- oder Penicillium-Arten kann in feuchtem (verschimmelten) Heu mit hohem Anteil an Melolitus (M. officinalis, M. altissimus, M. albus) aus Melilotsäure (Dihydro-o-cumarsäure) Dicoumarol gebildet werden. Die Substanz hemmt als Vitamin-K₁-Antagonist die Synthese von Vitamin K₁-abhängigen Blutgerinnungsfaktoren (u.a. Prothrombin, Faktoren VII, IX und X) und führt damit zu Hämorrhagien, auch Süsskleekrankheit (sweet clover disease) genannt. Dicoumarol kann im Heu über Jahren persistieren und bei Kaninchen, Pferden, Rindern, Schafen und Schweinen zur Erkrankung führen.
 

2.2	Synthetische Coumarinderivate

Diese Substanzen werden chemisch synthetisiert und als Rodentizide oder zu Therapiezwecken als Gerinnungshemmer (zur Thromboseprophylaxe) eingesetzt. Haus- und Nutztiere sind durch Köder gefährdet, die synthetische Coumarinderivate enthalten. Zweitvergiftungen durch Aufnahme der Kadaver von vergifteten Ratten oder Mäusen sind bei Hund und Katze möglich, aber nur mit den neueren Coumarinderivaten der zweiten Generation.
 

3. Kinetik

Coumarinderivate werden langsam aber vollständig aus dem Darmtrakt resorbiert. Im Blut findet eine starke Bindung an Plasmaalbumine statt. Die neueren Coumarinderivate der zweiten Generation weisen eine lange Eliminationshalbwertszeit von mehreren Tagen bis Wochen auf. Die Ausscheidung erfolgt über Harn und Faeces in Form konjugierter Metaboliten.
 

4. Toxisches Prinzip

Coumarin (Synonyme sind Cumarin, Kumarin) selber ist nur wenig toxisch. Nur in hohen Dosen oder bei langandauerner Verabreichung von Coumarin konnten bei Hunden, Schafen, Ratten, Pferden und Rindern eine Leberschädigung mit zentrolobulärer Nekrose festgestellt werden.
Dicoumarol (Synonyme sind Dicumarol, Dicoumarin, Dicumarin) und synthetische Coumarinderivate wirken gerinnungshemmend indem sie die Reaktivierung von Vitamin K₁ durch das Enzym Vitamin-K₁-Epoxidreduktase kompetitiv hemmen. Die Gerinnungsfaktoren II (Prothrombin), VII (Proconvertin), IX (Christmas-Faktor) und X (Stuart-Faktor) werden in der Leber zuerst als inaktive Vorstufen synthetisiert. Im endoplasmatischen Retikulum werden diese Vorläufer durch Carboxylierung eines Glutaminsäurerestes in die aktiven Gerinnungsfaktoren überführt. Dieser Vorgang der Carboxylierung ist mit der Oxidation eines Kofaktors - Vitamin K₁ - verbunden, wobei als Oxidationsprodukt das Vitamin-K₁-Epoxid entsteht (siehe Abbildung). Die Rückführung dieses Epoxids in die ursprünglich aktive Form von Vitamin K₁ wird durch das Enzym Vitamin-K₁-Epoxidreduktase besorgt. Der biochemische Schritt der Reaktivierung von Vitamin K₁ ist es, der durch die Coumarinderivate verhindert wird:
 

 
In der Gegenwart der Coumarinderivate fällt somit die posttranslationelle Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X aus. Diese Blockierung im Aufbau des Blutgerinnungssystems führt nach Verbrauch der noch vorhandenen Gerinnungsfaktoren zu multiplen Hämorrhagien. Diagnostisch sehr wertvoll ist die Tatsache, dass Faktor VII immer zuerst aufgebraucht wird, beim Hund beträgt die Halbwertszeit von Faktor VII zum Beispiel nur 4-6 Stunden. Zur Ermittlung der exogenen (oder extrinsischen) Gerinnungsaktivität - an dem Faktor VII beteiligt ist - eignet sich der Prothrombinzeit-Test nach Quick. Somit steht eine einfache Laboruntersuchung für die Früherkennung von Coumarinvergiftungen zur Verfügung: während der Anfangsphase der Vergiftung ist der Quick-Test bereits verlängert, bevor klinisch manifeste Blutungen auftreten.
 

5. Toxizität bei Labortieren

Die Toxizität ist abhängig von der jeweiligen Substanz. Coumarinderivate der ersten Generation (Chlorophacinon, Coumachlor, Coumatetralyl, Diphacinon, Pindon, Warfarin) sind bedeutend weniger toxisch als Coumarinderivate der zweiten Generation (Brodifacoum, Bromadiolon, Difenacoum, Difethialon, Flocoumafen).
 

Akute orale LD₅₀ (in mg/kg Körpergewicht):

	Maus	Ratte	Kaninchen	Huhn
Brodifacoum	0.4	0.16-0.4	0.2	2-12
Bromadiolon	1.75	0.59-1.13	1
Chlorophacinon	1.16	2-20.5	50
Coumachlor		900-1'200
Coumafen	374	3	800	1'000
Coumafuryl		400
Coumarin		293-680
Coumatetralyl		16.5		50
Dicoumarol		542
Difenacoum	0.8	1.8	2	100
Difethialon	1.29	0.56
Diphacinon	340	1.5-17	35
Flocoumafen	0.8	0.25	0.2
Methoxycoumarin		4'300
Phentolacin		3.75
Pindon (Pivaldion)		280	150-170
Pyranocoumarin		> 4'000
Valon		100-200	100-150
Warfarin	374	60		942

 
Bei wiederholter Verabreichung verteilt auf mehreren Tage können die oralen LD₅₀-Werte für Coumarinderivate um bis zu zwei Zehnerpotenzen tiefer liegen. Zum Beispiel ist die orale LD₅₀ für Coumafuryl bei Verabreichung während 5 aufeinanderfolgenden Tagen an Ratten 1.4 mg/kg/Tag. Für Warfarin, Coumatetralyl, Difenacoum und Diphacinon betragen diese mehrtägigen Toxizitätswerten 1 mg/kg/Tag, 1.5 mg/kg/Tag, 0.16 mg/kg/Tag und 0.5 mg/kg/Tag.
 

II. Spezielle Toxikologie - Schwein

1. Toxizität

1.1	Coumarinderivate der ersten Generation

Wie zum Beispiel Warfarin, Fumarin, Pindon und Coumachlor werden bei einmaliger Einnahme meist symptomlos ertragen. Die toxische Dosis von 3.3 mg Warfarin/kg Körpergewicht und die letale Dosis von 6 mg Warfarin/kg Körpergewicht für vierwöchige Ferkel stehen im Gegensatz zur massiven Toxizität bei repetitiver Aufnahme. Bereits 0.055 mg Warfarin/kg Körpergewicht führen nach 5 Tagen zu klinischen Symptomen, 0.4 mg Warfarin/kg Körpergewicht während einer Woche führen zum Tod.
 

1.2	Neuere Coumarinderivate der zweiten Generation

Wie zum Beispiel Brodifacoum and Bromadiolon können schon in tieferer Dosis nach einmaliger Einnahme zu klinischen Symptomen und Todesfällen führen. Tödliche Dosis bei einmaliger Einnahme ist 0.5-2 mg Brodifacoum/kg Körpergewicht.
 

1.3	Empfindlichkeit

Mit zunehmendem Alter abnehmend.
 

2. Latenz

Je nach Alter des Tieres, Dosis und Präparat zwischen wenigen Stunden und mehreren Tagen.
 

3. Symptome

3.1	Allgemeinzustand, Verhalten
	Zunehmende Apathie bis Festliegen, Schwäche, Teilnahmslosigkeit, (plötzlicher) Tod, steifer Gang
3.2	Nervensystem
	Keine Symptome
3.3	Oberer Gastrointestinaltrakt
	Keine Symptome
3.4	Unterer Gastrointestinaltrakt
	Meläna, blutiger Kot, dunkler/schwarzer Kot
3.5	Respirationstrakt
	Tachypnoe, Epistaxis
3.6	Herz, Kreislauf
	Tachykardie
3.7	Bewegungsapparat
	Lahmheit, (periartikuläre) Gelenksschwellungen
3.8	Augen, Augenlider
	Blutungen im Augeninnern
3.9	Harntrakt
	Hämaturie
3.10	Haut, Schleimhäute
	Subkutane und submuköse Blutungen v.a. an vorstehenden Körperteilen/-partien
3.11	Blut, Blutbildung
	Anämie, Blutungen, verlängerte Blutungszeit
3.12	Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
	Abort

 

4. Sektionsbefunde

Recht typisches Bild mit Blutungen/Hämorrhagien in Muskulatur, Subkutis, Lunge, Körperhöhlen, Gelenken und im subkutanen und submukösen Gewebe. Das Blut ist nicht geronnen.
 

5. Weiterführende Untersuchungen

5.1	Toxinnachweis

In Futter, vermuteter Toxinquelle, Köder, Blut oder Leber mit chromatografischen Methoden.
 

5.2	Gerinnungstests

Verlängerte Prothrombinzeit (PT nach Quick), verlängerte Partielle Thromboplastinzeit (PTT). Die PT oder die PTT sollten innerhalb von 4 Stunden nach Blutabnahme bestimmt werden. Wird das Citratplasma gefroren, können die Gerinnungsparameter bis zu 1 Monat lang bestimmt werden. Empfehlung: vor der Therapie mit Vitamin K₁ Blut für eine spätere Quick-Bestimmung entnehmen.
 

6. Differentialdiagnosen

Perakute oder akute Verlaufsformen von diversen infektiösen Krankheiten wie Schweinepest, Salmonellose, Porcine Intestinale Adenomatose, Milzbrand, Morbus maculosus, Eperythrozoonose; Vitamin K-Mangel; Magenulcera.
 

6.1	Plötzliche Todesfälle ohne oder mit wenig vorausgehenden Symptomen

Perakut oder akut verlaufende Infektionskrankheiten wie zum Beispiel Oedemkrankheit, Rotlauf; hochgradige Anämie oder Blutverlust; Herz-/Kreislaufversagen; Unfälle mit Blitzschlag oder Elektrizität; andere Intoxikationen (Aflatoxine, Botulismus, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Cholecalciferol, Cyanamid, Dipyridinium-Herbizide, Eisenverbindungen, Ethylenglykol, Fumonisin, Ionophore, Kochsalz, Kohlenmonoxid, Metaldehyd, Nitrat/Nitrit, Organophosphate und Carbamate, Phenoxycarbonsäure-Herbizide, Quecksilber, Schwefelwasserstoff, Selen, Strychnin).
 

6.2	Steifer Gang anderer Genese
6.3	Blutige oder schwarze Fäzes

Verletzungen im Rektal- oder Analbereich; massiver Befall mit Peitschenwürmern; Erkrankungen, die zu Blutverlust in den Gastrointestinaltrakt führen wie Magengeschwüre, Bezoare, Darminfektionen mit Lawsonia intracellularis, Brachyspira pilosicoli; andere Intoxikationen (Aflatoxine, anorganische Arsenverbindungen, Blei, Cadmium, Dipyridinium-Herbizide, Eisenverbindungen, Fusarientoxine, Kupfer, Metaldehyd).
 

6.4	Tachypnoe anderer Genese
6.5	Epistaxis

Traumatisch bedingtes Nasenbluten, progressive Rhinitis atrophicans, thrombozytopenische Purpura.
 

6.6

Lahmheit

Panaritium; Beinschwächesyndrom/Osteochondrose; Trauma; Arthritiden (zum Beispiel Gelenksrotlauf, Glässer'sche Krankheit, Polyarthritis der Saugferkel); andere Intoxikationen (Cholecalciferol, Eisenverbindungen, Fluor, Selen, Zink).
 

6.7	Vergrösserte Gelenke und/oder Arthrits

Bakterielle Arthritiden; Osteochondrose/Beinschwächesyndrom; andere Intoxikationen (Blei, Cadmium, Zink).
 

6.8	Pigmenturie (Hämo- oder Myoglobinurie)

Harnwegsinfektionen; andere Intoxikationen (Ionophore, Kupfer).
 

6.9	Subkutane und submuköse Blutungen anderer Genese
6.10	Anämie

Eisenmangelanämie; Infektionskrankheiten, die zu Blutverlust führen wie PIA/Lawsonia intracellularis, Brachyspira pilosicoli; hochgradiger Ekto- (Sarcoptesräude, Läuse) und/oder Endoparasitenbefall (Peitschenwürmer); Magengeschwüre, Bezoare; andere Intoxikationen (Aflatoxine, Blei, Cadmium, Eisenverbindungen, Fusarientoxine, Kupfer, Mutterkornalkaloide, Selen, Zink).
 

6.11	Abort oder Totgeburten

Virale, bakterielle und parasitäre Aborterreger, Uterusinfektionen; Allgemeinerkrankungen mit (mehrtägiger) Hyperthermie; Stress; saisonale Aborte; andere Intoxikationen (Aflatoxine, Blei, Botulismus, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Fusarientoxine, Fumonisin, Kohlenmonoxid, Mutterkornalkaloide, Organophosphate und Carbamate, Quinoxalinderivate, Selen, Stachybotryotoxin, Zearalenon).
 

7. Therapie

7.1	Dekontamination

-	Sofern die Köderaufnahme beobachtet wurde, kann wiederholt Aktivkohle (bei Obstipation in Verbindung mit Glaubersalz) verabreicht werden. Beim Eintritt der Symptome ist die Dekontamination jedoch zwecklos.

 

7.2	Gerinnungsförderung

-	Vitamin K1: 0.5-2.5 mg Vitamin K1/kg Körpergewicht i.m. (in Ausnahmefällen auch i.v., nur verdünnt in NaCl-Lösung und sehr langsam, maximal 5 mg/Minute). Vitamin K3 darf wegen Unwirksamkeit nicht verwendet werden!
-	Bei akuter Hypoprothrombinämie mit Blutung: 0.5-2.5 mg Vitamin K1/kg Körpergewicht i.v., maximal 10 mg/Minute bei vollentwickelten Schweinen und maximal 5 mg/Minute bei Neugeborenen und sehr jungen Tieren. Bei nicht-akuter Hypoprothrombinämie: 0.5-2.5 mg Vitamin K1/kg Körpergewicht i.m.

 

7.3	Bluttransfusion mit Citratblut
7.4	Prophylaxe

-	Vorbeugend gegen Coumarinvergiftungen wirkt ein hoher Selengehalt des Futtters. Ein Gehalt von 2.5 ppm bietet einen relativ guten Schutz der Hepatozyten gegen Coumarinderivate.

 

8. Fallbeispiel

In einem Zuchtbetrieb fiel bei 18 Ferkeln aus zwei Würfen blasse Haut, Nasenbluten, blutigrote Skleren, Lahmheit und eine erhöhte Mortalität von 50% auf. Eine Muttersau war ebenfalls lahm und blass und eine verlängerte Blutgerinnungszeit von 10 Minuten, sie erholte sich aber innerhalb einiger Tage ohne Behandlung. Bei der Sektion von drei verendeten Ferkeln fielen hochgradige Blutungen und Oedeme an verschiedenen Körperstellen und in die Körperhöhlen auf. Der Verdacht auf Coumarinvergiftung wurde durch die Anamnese bestätigt: Es wurde ein 0.8 prozentiges Coumatetralylpulver während mehrerer aufeinanderfolgender Tage in den betroffenen Buchten eingesetzt (Dobson, 1973).
 

9. Literaturverzeichnis

Aiello SE (1998) The Merck Veterinary Manual. Merck, Whitehouse Station, NJ, pp 2143-2147
 
Carson TL (1999) Toxic Minerals, Chemicals, Plants and Gases. In: Diseases of Swine 8th Edition (BE Straw, S D'Allaire, WL Mengeling & DJ Taylor ed.), Iowa State Universtiy Press, Ames, p 789
 
Davila JC, Edds GT, Osuna O & Simpson CF (1983) Modification of the effects of aflatoxin B₁ and warfarin in young pigs given selenium. Am J Vet Res 44, 1877-1883
 
Dobson KJ (1973) Coumatetralyl poisoning in pigs and effectiveness of vitamin K₁, Austr Vet J 49, 98-100
 
Eich KO & Schmidt U (1998) Handbuch Schweinekrankheiten. VerlagsUnionAgrar, Münster, p 250
 
Heinritzi K & Plonait H (1997) Blutkrankheiten. In: Lehrbuch der Schweinekrankheiten (H Plonait & K Bickhardt Hrsg.) Parey Berlin, p 193
 
Humphreys DJ (1978) A review of recent trends in animal poisoning. Br Vet J 134, 128-145
 
Link RP (1975) Toxic plants, rodenticides, herbicide, and yellow fat disease In: Diseases of Swine 4th Edition (HW Dunne & AD Leman ed.) Iowa State University Press, Ames, 869-870
 
Osweiler GD (1978) Hemostatic function in swine as influenced by warfarin and an oral antibacterial combination. Am J Vet Res 39, 633-638
 
Radostits OM, Gay CC, Hinchcliff KW, Constable PD (2007) Veterinary Medicine, 10th ed. WB Saunders, London, p 1620