Wirkstoff: Benzylpenicillin - Unerwünschte Wirkungen

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Lokale Nebenwirkungen

Nach täglichen, intramuskulären Injektionen über 5 Wochen bei einem Versuch mit Nagern und Hunden war die Haut an der Injektionsstelle entzündet und ulzeriert (Beckfield 1955a). Des weiteren zeigen Wunden nach örtlichen, wiederholten Penicillin-Behandlungen einen weissen Schorf, eine stärkere Sekretion und eine wesentlich schwächere Verklebung der Wundränder. Ab dem 7. Tag nach einer Operation ist die Reissfestigkeit infolge verringerter Bildung kollagener Fasern herabgesetzt, und die Epithelisierung verzögert (Trolldenier 1977a; Farstvedt 2004a). Hoch dosiertes Penicillin G kann zu Endothelschäden führen und eine vaskuläre granulomatöse Entzündung verursachen (Nielsen 1988a).

Depotpenicilline

Die alleinige intramuskuläre Injektion von Benzathin-Penicillin G kann bis zu 72 Stunden Muskelschmerzen hervorrufen (Markowitz 1980a; Bass 1985a; Breese 1960a).

Bei der intramuskulären und subkutanen Verabreichung von grossen Dosen Benzyl-Penicillin G und Procain-Penicillin G können sowohl im subkutanen Gewebe als auch im fascialen Gewebe und im Muskel vermehrt Hämatome, Entzündungserscheinungen und Nekrosen auftreten (English 1965a; Korsrud 1993a; Dall 1988a).

Systemische Nebenwirkungen

Blutchemie

Bilirubin
Penicilline (ausser Penicillin G und Ampicillin) verdrängen das an Albumin gebundene Bilirubin und erhöhen so die Bilirubinserumkonzentration. V.a. Cloxacillin weist eine hohe Affinität zu Albumin auf; beim Menschen beträgt dessen Serum-Protein-Bindung 92%. Diese Tatsache sollte bei der Behandlung von Neugeborenen beachtet werden (Bratlid 1972a; Bratlid 1976a).

Hyperkaliämie
Die wiederholte Verabreichung von hoch dosierten K-Salzen kann zu einer Hyperkaliämie führen (Debrand 1980a).

Hypokaliämie
Die Verabreichung von Penicillin G-Natrium führte bei Menschen bei einer längerfristigen Verabreichung über 10 bis 14 Tage zu einer Hypokaliämie. Aufgrund des pKa von 2,76 ist Penicillin G im Urin zu über 90% ionisiert. Nach der tubulären Filtration agiert es deshalb als nicht-reabsorbierbares Anion und erhöht so die transtubuläre Potentialdifferenz. Zusätzlich wirkt es als osmotisch aktives Teilchen und erhöht so den Fluss im distalen Tubulus. Diese Tatsachen begünstigen den Kalium-Verlust in den Nieren und können so zu einer Hypokaliämie führen (Brunner 1968a).

Gastrointestinaltrakt

Nach oraler Gabe wurden beim Menschen sowie auch bei Hund und Katze Erbrechen und Durchfall beobachtet. Die ED₅₀ von Kalium-Penicillin G betrug beim Hund 0,85 g/kg, bei der Katze 0,88 g/kg, bis zum Vomitus dauerte es zwischen 16 - 32 Minuten (Boyd 1960c; Boyd 1960a).

Penicillin G stimuliert nach intravenöser Administration die Motilität des Colons und Rektums des Pferdes (Roussel 2003a). 8 Stunden nach einer oralen Verabreichung von 90 mg/kg Penicillin G trat wässriger Durchfall auf. Laut Horspool stieg die Wahrscheinlichkeit einer Diarrhoe mit jeder Dosiserhöhung (Horspool 1995a). Ausserdem kann es nach oraler Gabe zu einer Störung der mikrobiellen Fermentation im Dickdarm mit resultierender Ueberwucherung durch Pilze kommen (Ricketts 1983b).

Bei Nagern kann Penicillin G zu Enteritis und einer antibiotikainduzierten Clostridien-Entertotoxämie führen. Nach oraler Verabreichung treten diese Symptome häufiger auf als nach parenteraler Applikation und verlaufen in den meisten Fällen tödlich. Chinchilla, Meerschweinchen und Hamster sind besonders empfindlich (Ness 2001a).

Genotoxizität

Bei Kindern, welche zur Prophylaxe der Streptokokken-Pharyngitis (rheumatisches Fieber) alle 4 Wochen während durchschnittlich 4,5 Jahren eine intramuskuläre Injektion mit 1,2 Mio. I.E. Benzathin-Penicillin G erhielten, wurde eine DNA-Schädigung festgestellt. Dabei wurde ein signifikanter Anstieg von "sister chromatid exchanges" (SCE) beobachtet: Die Häufigkeit der SCE pro Zelle betrug 7,54 ± 1,81, diejenige in der Kontrollgruppe 5,85 ± 1,40 (Dundaroz 2001a).

In einem weiteren Versuch, bei welchem Lymphozyten während drei Tagen verschiedenen Benzathin-Penicillin G-Konzentrationen ausgesetzt waren, trat kein signifikanter SCE-Anstieg auf. Aufgrund dessen wird vermutet, dass eine Kurzzeit-Exposition keine DNA-Schädigung zur Folge hat (Koseoglu 2004a).

Blut und hämatopoetisches System

Neutropenie
Die längerfristige Administration von Penicillinen kann selten eine Neutropenie verursachen, wobei dies bei der parenteralen Verabreichung häufiger auftritt als bei der oralen. Die Ursache ist unbekannt, man vermutet eine allergische Reaktion oder toxische, dosis-abhängige Suppression des Knochenmarkes (Walbroehl 1992a). Olaison et al. postulieren, dass der Schwellenwert einer Neutropenie bei Menschen bei 12 g eines β-Laktams, welches für mehr als 2 Wochen eingenommen wird, liegt (Olaison 1990a).

Bei Versuchen mit Hunden und Kaninchen, welchen während mehr als 20 Tagen 100 mg/kg, bzw. 20 mg/kg Penicillin G verabreicht wurden, konnten keine signifikanten Veränderungen der Leukozyten festgestellt werden; weder im peripheren Blut noch im Knochenmark (Beckfield 1955a). Bei in-vitro-Versuchen mit Knochenmark-Zellkulturen konnte jedoch eine Inhibition der Granulozytopoese durch hohe Dosen Penicillin G beobachtet werden. Das Ausmass der Granulozytopenie war abhängig von der Frische der Lösungen: Je mehr Penicillin-Abbauprodukte vorhanden waren, desto stärker wurde die Granulozytopoese gehemmt (Neftel 1983a). Hübscher et al. vermuteten die Ursache der verminderten Zellproduktion in der Hemmung einer DNA-Polymerase. Sie wiesen in einem in-vitro-Versuch nach, dass β-Laktame und ihre Abbauprodukte die Polymerase α verschiedener eukaryontischer Zellen hemmen. Allerdings wurde bisher weder der dafür nötige Eintritt von β-Laktamen in den Zellkern, noch eine Akkumulation dieser Stoffe bewiesen (Hubscher 1986a; Cottagnoud 1986a; Do 1987a). Bei Rhesus-Affen wurden nach einer einmonatigen Gabe von 500 mg/kg/Tag Penicillin G eine leichte Anämie und Neutropenie beobachtet, bei Ratten, welche einen Monat lang 500 mg/kg/Tag intravenös erhielten, eine Anämie und Thrombozytopenie (Kornbrust 1989a). Auch bei Menschen trat bei der Verabreichung von mehr als 200 Mio. I.E./Patient eine Neutropenie auf (Neftel 1983a; AL-Hadramy 1986a).

Hautreaktionen

Beim Menschen wurden verschiedene Hautreaktionen, wie Papeln, Erytheme, Pruritus und exfoliative Dermatitis, beobachtet (Blanca 1989a; Saxon 1988a). Auch atopische Ekzeme und Kontaktdermatitis können auftreten (Girard 1971a).

Immunsystem: Allergie

Allergien gehören zu den wichtigsten Nebenwirkungen der Penicilline. Nach einer parenteralen Administration von Penicillin G zeigen 2,5% aller Patienten allergische Reaktionen, nach der oralen Verabreichung nur 0,3%. Bei der intramuskulären Verabreichung von Procain-Penicillin G steigt die Zahl auf 5%, bei Benzathin-Penicillin G hingegen geht man von 0,3% aus. Hautausschläge sind die häufigsten Manifestationen einer Penicillin-Allergie und treten in den meisten Fällen erst nach Tagen bis Wochen nach Beginn einer Therapie auf (Weinstein 1974a).

Penicilline sind wegen ihres geringen Molekulargewichtes Haptene und werden nur nach kovalenter Bindung mit Makromolekülen immunologisch aktiv. Dabei handelt es sich meist um Transport-Proteine (Bunn 1964a; Padovan 1997a; Levine 1964a). In gebundener Form induzieren sie häufig IgE-vermittelte oder seltener T-Zell-vermittelte allergische Reaktionen (Padovan 1997a). Die Sensibilisierung erfolgt nicht nur nach Kontakt mit Penicillinen, sondern auch durch Kontakt mit Penicillium-Arten in schimmligem Heu oder durch Antigene des Pilzes Trichophyton (Suter 2000h).

Die Abbauprodukte der Penicilline haben ein erhebliches Allergisierungspotental. Sie sind für die meisten allergischen Reaktionen verantwortlich (Anifantakis 1982a). Die Ursache der Kreuzallergie verschiedener Penicilline liegt im gemeinsamen Kern, welcher durch die 6-Aminopenicillansäure (6-APA) gebildet wird. Durch den Abbau der 6-APA in und vor allem ausserhalb des Körpers entsteht das Penicilloylpenicillin, welches das wichtigste Allergen darstellt. Es bildet ca. 95% aller Hapten-Protein-Konjugate (Levine 1966a). Dies hat zur Folge, dass das Allergisierungspotential von Penicillin-Lösungen bei unsachgemässer Lagerung stark erhöht wird.

Das Penicilloylpenicillin entsteht nach einer Reaktion zwischen der Carbonylgruppe eines Penicillins und der Aminogruppe eines Proteins (Anifantakis 1982a). Diese sogenannte Penicilloyl-Determinante kann nun durch Öffnen des β-Laktamringes an Transportproteine binden und wird so immunologisch aktiv. Aufgrund des gemeinsamen Kernes der Penicilline sind auf Benzylpenicillin empfindliche Individuen auch allergisch auf die Penicillinderivate, wegen der verschiedenen Seitenketten zieht eine Allergie gegen ein Penicillinderivat nicht unbedingt eine Penicillin G-Hypersensibilität nach sich (Girard 1971a). Kreuzreaktionen mit Cephalosporinen sind grundsätzlich möglich. Es wird vermutet, dass 15% aller Patienten mit einer Allergie gegen Cephalosporine auch gegen Penicilline allergisch sind (Blanca 1989a; Plumb 2002a). Neuere Informationen sprechen allerdings dafür, dass die Anzahl der Kreuzreaktionen deutlich tiefer ist (Pegler 2007a).

Folgende klinische Manifestationen einer Penicillin-Allergie sind möglich:

1. Typ 1:	Anaphylaxie, kann sofort auftreten. Urtikaria und Angiödem 72 Stunden nach der Exposition, häufigster Allergietyp (O'Leary 1986a).
2. Typ 2:	Hämolytische Anämie, verschwindet bei Abbruch der Therapie (Neftel 1984a; Tullu 1999a; Dove 1975a).
3. Typ 2:	Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie (Neftel 1981a; Neftel 1984a)
4. Typ 3:	Serumkrankheit: Vaskulitis und Glomerulonephritis (Girard 1971a)
5. Typ 3:	Arzneimittelinduziertes Fieber (Girard 1971a)
6. Typ 4:	Kontaktdermatitis (Dickgiesser 1984a)

Weitere Manifestationen sind der systemische Lupus erythematosus, welcher als Spätreaktion nach über drei Tagen auftreten kann und eine Photosensitivität, bei welcher ebenfalls ein allergischer Ursprung vermutet wird (Girard 1971a).

Eine Penicillin-Allergie kann Antigen-vermittelt oder seltener T-Zell-vermittelt sein (Padovan 1997a). Bei den IgE-vermittelten Allergien unterscheidet man zwei Gruppen von Allergenen; die Major-antigenen Determinanten und die Minor-antigenen Determinanten. Zu den häufiger vorkommenden Maior-antigenen Determinanten gehört das oben erwähnte Penicilloylpenicillin (Levine 1964a). Dieses Penicilloyl-Albumin-Konjugat verursacht meist Urtikaria und/oder Angiödeme. Er wird vermutet, dass gleichzeitig auftretende IgG's, welche gegen die IgE's gerichtet sind, den Körper vor einem anaphylaktischen Schock schützen (Levine 1964a; de Haan 1983a; Torres 1999a; DiPiro 1993a). Die Minor-antigenen Determinanten hingegen verursachen einen anaphylaktischen Schock. Beispiele dafür sind die Penicillanyl- und die Penicillenate-Minor-antigene Determinante (Levine 1966a; Gruchalla 2006a).

Die Inzidenz für eine Penicillin-Allergie beträgt beim Menschen 5 - 16,5% (Saxon 1988a), die Inzidenz einer Anaphylaxie 0,015 - 0,04% (Simmonds 1978a). Bei den Haustieren scheint das Rind vermehrt von Allergien betroffen zu sein (Yeary 1975b).

Beim Pferd manifestiert sich eine Hypersensitivität meist als hämolytische Anämie oder als Anaphylaxie (Ingham 1969a).

Allergische Reaktionen aufgrund einer Benzathin-Penicillin G Verabreichung verlaufen meistens mild. Beim Menschen überwiegen Hautmanifestationen, ab und zu wird die Serumkrankheit beobachtet (Markowitz 1980a). In einer Studie von 1964 lag die Inzidenz bei Adulten bei 1,1%, bei Kindern sogar nur bei 0,047% (Schneider 1964a).

Immunsystem: Immunitätsausbildung

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Penicillinen mit Lebendimpfstoffen ist die Immunitätsbildung stark gehemmt. Langwirkende Penicilline wirken stärker immundepressiv (Stöckl 1962a).

Kardiovaskuläres System: Blutungen

Beim Menschen bindet Penicillin G an die Thrombozyten-Membran und verändert sie dadurch irreversibel. Dadurch wird die Thromboxan-Synthese (TXA2) gehemmt und die Entstehung von Blutungen begünstigt (Burroughs 1990a). Auch bei Kaninchen wurden inhibitorische Effekte nachgewiesen. Hier wurde zusätzlich die Abgabe von Arachidonsäure aus den Thrombozyten gehemmt (Mihara 1986a). Die inhibitorische Wirkung wurde auch bei anderen Penicillinen, wie Carbenicillin und Ticarcillin, gezeigt (Johnson 1978a). Die Thrombozyten des Rindes hingegen reagieren weniger empfindlich (Gentry 1992a).

Kardiovaskuläres System: Hoigné-Syndrom / Nicolau-Syndrom nach intramuskulärer Injektion

Depot-Penicilline können bei intramuskulärer Injektion das sogenannte Hoigné Syndrom auslösen. Dabei gelangen Mikrokristalle versehentlich in venöse Strombahnen und können so als Mikroemboli kleinste Gehirn- und Lungengefässe verstopfen. Dies tritt vornehmlich bei der Verwendung zu kalt gelagerter Lösungen auf. Die Symptome, wie Schwindel, Angstzustände und Halluzinationen, dauern nur einige Minuten an; eine Therapie ist deshalb nicht angezeigt. Gefährdet sind jedoch Patienten mit Kreislaufproblemen (Malota 1973a; Meyer 1978a).

Beim Nicolau-Syndrom, einer versehentlichen intraarteriellen Injektion, kommt es zu Ischämie der Haut und Schmerzen, zum Teil auch zu Zeichen eines Kreislaufschockes. Die Spätfolgen sind schlaffe Lähmungen, Nekrosen, sowie Darm- und Nierenblutungen. Aufgrund der Schwere der Symptome ist eine sofortige Therapie angezeigt (Meyer 1978a; Sengupta 1976a; Darby 1973a).

Kardiovaskuläres System: Kardiale Arrhythmien

Aufgrund der enstehenden Hyperkaliämie können hohe Dosen Kalium-Penicillin G bei reduzierter Nierenfunktion (Cave: Neugeborene) zu kardialen Arrhythmien führen (Debrand 1980a; Kranzl 1972a).

Reproduktion: Abort

Bei der Behandlung von trächtigen Sauen kam es nach der intramuskulären Verabreichung von 4,5 Mio. I.E. Procain-Penicillin G nach 1 bis 4 Tagen zu Aborten (Nurmio 1980a; Embrechts 1982a).

Sinnesorgane: Gehörverlust

15 Minuten nach einer intramuskulären Injekton von 300'000 I.E. Kalium-Penicillin G, 300'000 I.E. Procain-Penicillin Gund 600'000 I.E. Benzathin-Penicillin G trat bei einer Patientin mit Tonsillitis ein plötzlicher, einseitiger Gehörverlust des cochlearen Typs mit Tinnitus auf. Die Injektionsstelle war erythematös, geschwollen und juckend. Nach einer Behandlung mit Steroiden verschwanden die Hautveränderungen, der Gehörverlust persistierte jedoch. Obwohl die Patientin bereits früher mehrmals problemlos mit Penicillin behandelt worden war, wurde als Ursache eine allergische Reaktion des Typs 1 vermutet (Escada 2004a).

ZNS

Penicilline sind GABA_A-Rezeptor-Antagonisten und reduzieren den Chlorid-Einstrom in die Nervenzelle, was bei hohen Penicillin-Konzentrationen zu Krämpfen und epileptogenen Zuständen führen kann (Curtis 1972a; Davidoff 1972a). Dabei korreliert die Konzentration in der extrazellulären Flüssigkeit gut mit dem Auftreten neurotoxischer Reaktionen (Schliamser 1988b).

Nebst einer extrem hohen Dosierung im toxischen Bereich (Katze: i.m. 350'000 - 400'000 I.E./kg Penicillin G, (Quesney 1978a)) können die folgenden Voraussetzungen zu einer erhöhter Erregbarkeit führen:

-	schnelle intravenöse Injektion (Stoklaska 1959a)
-	Schädigung der Bluthirnschranke, z.B. durch einen Embolus (Wyant 1967a) oder eine Meningitis (Schliamser 1988a; Schliamser 1989a)
-	Niereninsuffizienz: Die verminderte Exkretion führt zu einem erhöhten Serumspiegel (Kroker 2003d). Ausserdem wird bei einer Urämie die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke erhöht und durch die entstehende Hypoalbuminämie zirkuliert mehr freies Penicillin im Blut (Schliamser 1991a).

	Ein Vergleich gesunder Kaninchen mit Tieren mit einer experimentellen Niereninsuffizienz zeigte jedoch keinen signifikanten Unterschied. Obwohl sowohl die Serumkonzentration als auch die Konzentration in der extrazellulären Flüssigkeit erhöht waren, war die Dosis, welche zum Auftreten epileptogener EEG-Aktivität führte, annähernd gleich (Schliamser 1989a; Suter 2000h).

Nach der intramuskulären Verabreichung von 19'660 I.E./kg Natrium-Penicillin G kam es bei Rindern zu Übererregbarkeit, Zittern und Speicheln (Schipper 1971a).

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